2025 WCLC|卓明磊、陈含笑教授：DESTINY-Lung05终期数据发布，定义HER2突变NSCLC中国患者治疗新标准

摘要：随着精准医学的纵深推进，越来越多的肺癌靶点走入临床视野，如EGFR、ALK等靶点已构建起较为成熟的精准诊疗体系。但部分罕见驱动突变群体仍面临治疗困境。其中，HER2突变在我国每年新发病例约3.3万例。但国内针对HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）多沿袭驱动基

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DESTINY-Lung05研究填补中国HER2突变非小细胞肺癌人群数据空白，T-DXd卓越临床获益再添OS金标准力证。

随着精准医学的纵深推进，越来越多的肺癌靶点走入临床视野，如EGFR、ALK等靶点已构建起较为成熟的精准诊疗体系。但部分罕见驱动突变群体仍面临治疗困境。其中，HER2突变在我国每年新发病例约3.3万例。但国内针对HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）多沿袭驱动基因阴性NSCLC治疗方案，一线标准治疗方案尚未达成统一共识，这类患者尚有巨大、未被满足的需求。

基于DESTINY-Lung系列研究的出色成果，德曲妥珠单抗（T-DXd）为HER2突变NSCLC提供了新的治疗思路。DESTINY-Lung05作为DESTINY-Lung02的桥接试验研究，填补了T-DXd在中国人群中的疗效空白，研究最终数据近日在世界肺癌大会（WCLC）上重磅发布，更新了我国HER2突变阳性NSCLC患者的治疗策略，更夯实了其在HER2突变晚期NSCLC中的标准治疗地位。值此契机，医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院卓明磊教授及陈含笑教授，就“DESTINY-Lung05终期数据对中国HER2突变NSCLC治疗格局的影响”作深入分析，以期启迪临床新思。

逆转HER2突变NSCLC困境，革新二线治疗格局

在我国，HER2突变发生率约为4.3%，主要见于非吸烟者、年轻女性、腺癌或腺鳞癌患者，且具有高脑转移倾向，严重影响患者预后，降低生活质量[1,2]。其中，20号外显子插入突变（Exon 20ins）是最为常见的HER2突变类型，因与EGFR Exon 20ins突变具有相似的空间结构，其固有的耐药特性始终制约疗效。尽管，临床针对HER2突变NSCLC曾积极尝试免疫联合化疗、靶向HER2的单克隆抗体、泛HER的小分子酪氨酸激酶抑制剂等多种策略，但始终未能给HER2突变NSCLC患者带来突破性意义的疗效获益。新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的诞生，强势扭转了这一治疗困境，为我国HER2突变NSCLC患者带来了新的生机与希望。DESTINY-Lung01研究让T-DXd在HER2突变NSCLC治疗领域崭露头角。研究结果显示，91例HER2突变NSCLC受试者中，经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达55%，中位缓解持续时间（DOR）达9.3个月，中位无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）分别为8.2个月及17.8个月，展现出显著的生存获益[3]。随后的DESTINY-Lung02研究进一步确定5.4mg/kg为T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC的最佳剂量，最终分析结果显示，确认客观缓解率（cORR）为50.0%，中位DoR达12.6个月，中位PFS为10.0个月，中位OS长达19.0个月，验证了T-DXd在HER2突变型NSCLC中的稳健疗效，构建起HER2突变NSCLC治疗的新基准[4]。尤为关键的是，T-DXd在应对HER2突变NSCLC脑转移患者方面展现出卓越优势。在DESTINY-Lung02最终数据中，T-DXd 5.4 mg/kg队列基线伴CNS转移和无CNS转移患者的cORR分别为60.0%和44.8%[4]。DESTINY-Lung01/02汇总分析亚裔亚组显示[7]，5.4mg/kg德曲妥珠单抗的ORR高达50.8%，中位DoR为16.8个月，中位PFS为10.8个月，中位OS为19.5个月，为改善HER2突变NSCLC脑转移患者提供了创新解决路径。

本次DESTINY-Lung05研究公布的终期分析数据再度验证了T-DXd在我国患者中的临床价值，中位总生存期（mOS）达21.0个月，让患者生存期接近2年，实现了此类患者生存结局的重要突破，为HER2突变NSCLC患者后线治疗点燃了长生存的曙光。此外，T-DXd治疗组ORR达56.9%，其中40例（54.1%）患者达到部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）高达91.7%，中位DoR达11.6个月，中位PFS 9.9个月，实现持续深度缓解，充分体现了T-DXd对肿瘤病灶的持续抑制能力和长期疗效。

DESTINY-Lung系列研究的跨越式疗效使得T-DXd已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南的优先推荐。在国内，其推荐级别更实现三级连跳，在2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC临床实践指南》中，T-DXd成为IV期HER2突变NSCLC后线治疗唯一的I级推荐，且是目前首个及唯一获CSCO指南Ⅰ级推荐治疗HER2突变NSCLC的药物[8]。这一里程碑式的更新，彻底改写了该领域后线治疗的格局。T-DXd为HER2突变NSCLC患者带来持久的疾病缓解和显著的生存获益，源于其独特的药物结构和多重作用机制。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解连接子以及高效拓扑异构酶I抑制剂DXd共同组成，兼具精准靶向和强效杀伤的双重优势。其作用机制始于与肿瘤细胞表面HER2受体的特异性结合，随后通过内吞作用进入细胞内部，高效释放细胞毒药物，从而实现精准而强效的抗肿瘤效果[9-12]尤为重要的是，T-DXd载荷DXd的先导化合物DX-8951f可有效克服P-gp蛋白介导的多药耐药性，不仅可避免与传统抗微管类化疗药物发生交叉耐药，更可对P-gp高表达的耐药肿瘤持续发挥抗肿瘤活性，为既往治疗失败的HER2突变NSCLC患者提供了重要的后续治疗选择[11]。此外，T-DXd具有高达8:1的药物抗体比（DAR），显著提升了肿瘤局部的药物浓度和杀伤效率。其在血液环中表现出高度的稳定性，极低的DXd脱落率有效保障了全身用药安全性，而较长的半衰期则优化了给药方案，提高了治疗便利性[10]。更值得关注的是，T-DXd可透过“旁观者效应”杀伤邻近HER2低表达或不表达的肿瘤细胞，这一特性显著克服了肿瘤异质性带来的治疗挑战，为扩大获益人群、改善HER2突变NSCLC患者预后提供了关键解决方案[12]。随着T-DXd被确立为HER2突变NSCLC治疗的临床新标准，HER2突变在分子诊断中的临床价值亦随之跃升。2025版CSCO NSCLC指南明确将HER2突变检测与EGFR、ALK、ROS1等关键驱动基因并列，列为不可手术III期及IV期患者分子分型的I级推荐，凸显其核心地位。同时，指南强力推荐采用二代测序（NGS）技术进行多基因检测，其具有高敏感性、高特异性、高通量和低样本量等特征，有利于为患者制定覆盖更广、更精准的治疗策略。当NGS技术不可及时，HER2突变检测也可采用其它技术，如ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序[13]。在检测样本的选择上，指南明确建议HER2检测样本优先使用肿瘤组织进行检测，若组织标本获取困难，亦可补充采用ctDNA检测作为替代方案。值得注意的是，指南首次在注释中纳入T-DXd单药治疗HER2过表达（IHC 3+）晚期NSCLC后线的循证数据，并将HER2过表达检测正式纳入III级推荐，标志着该靶点在临床实践中的重要性获得双重认可，将进一步升级治疗策略[4]。

当前一线治疗格局仍存在优化空间。DESTINY-Lung04研究应运而生，其头对头设计旨在直接比较T-DXd与当前标准疗法（铂类-培美曲塞双药化疗联合帕博利珠单抗）在HER2外显子19/20突变的不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。该研究有望为HER2突变NSCLC患者提供全新的一线治疗选择，重塑该人群的治疗范式。

此外，T-DXd的在HER2变异NSCLC的临床应用边界正在持续拓展中。基于DESTINY-Lung01及DESTINY-PanTumor02研究的阳性结果，T-DXd已获FDA批准用于治疗HER2过表达（IHC 3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC），展现出跨瘤种治疗的潜力。DESTINY-Lung03研究进一步巩固了T-DXd的临床应用价值，在36例接受T-DXd单药治疗（5.4 mg/kg，每3周静脉注射1次）的HER2过表达晚期经治NSCLC患者中，ORR提升至44.4%，77.8%的患者在12周内实现疾病控制，中位DOR达11个月。生存数据显示，中位PFS突破8.2个月，中位OS达到17.1个月，且不同亚组均呈现一致的获益趋势。患者总体耐受性良好，安全性可管可控[14]。正在开展的DESTINY-Lung03研究第三、第四部分正探索T-DXd联合方案在HER2过表达晚期NSCLC一线治疗中的疗效，标志着该药物从后线治疗向一线治疗领域的战略延伸，更有望为HER2过表达患者开辟更高效的治疗路径，持续推动肺癌精准治疗的进步。

总结

DESTINY-Lung05研究的最终数据确立了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中国患者中的标准二线治疗地位，其持久强效的疗效特征构建了该领域全新的治疗标准，为患者群体提供了更优生存获益的精准解决方案。与此同时，检测策略的同步升级和前线治疗研究的深入开展，共同推动着诊疗理念的根本性转变，有望为更广泛的HER2变异患者群体提供精准、高效且持久的治疗选择。这一突破性进展不仅为罕见难治性靶点治疗开发提供了范式参考，更推动ADC药物在实体瘤治疗领域的应用迈向精准化、高效化的新阶段。专家简介

卓明磊 教授专家简介

陈含笑 教授

参考文献：

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