摘要：我们身体里的每一个细胞，都像一座运转精密的微型工厂。在这个工厂里，各种“机器”和“传送带”忙碌地工作，维持着生命的活力。其中，有一种被称为Retromer复合物 (Retromer complex)的“清道夫”系统，默默地守护着细胞的秩序，它负责回收和再利用细
引言
我们身体里的每一个细胞，都像一座运转精密的微型工厂。在这个工厂里，各种“机器”和“传送带”忙碌地工作，维持着生命的活力。其中，有一种被称为Retromer复合物 (Retromer complex) 的“清道夫”系统，默默地守护着细胞的秩序，它负责回收和再利用细胞内运输错误的蛋白质。你可能觉得这只是细胞内一个普通的“环保部门”，但一项最新的研究却揭示了一个令人震惊的秘密：这个“清道夫”不仅负责“垃圾回收”，还暗藏着调控细胞能量生产的关键“开关”，甚至与癌症的耐药性息息相关！
为什么有些癌症在初期治疗效果显著，但很快又会复发，甚至对原本有效的药物产生抵抗？3月26日这项发表在《Nature》上的研究“Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation”，为我们揭开了其中一个意想不到的谜团。研究人员发现，Retromer复合物中的一个核心蛋白——VPS35，竟然能够感知细胞内的氧化水平，并以此来调控细胞的“能量工厂”——线粒体 (mitochondria) 的工作效率。更令人惊讶的是，在对化疗药物产生抵抗的癌细胞中，VPS35蛋白的氧化状态竟然异常低下，而这似乎成为了癌细胞逃避免疫系统和药物攻击的“秘密武器”。
这项研究如同在平静的湖面投下了一颗重磅炸弹，颠覆了我们对Retromer复合物的传统认知，也为我们理解癌症耐药性的复杂机制提供了全新的视角。那么，这个看似不起眼的“清道夫”究竟是如何一步步影响细胞的命运，又是如何在癌症的治疗过程中扮演如此关键的角色呢？
氧化应激的“信号灯”：Retromer如何感知并响应细胞内的环境变化
生命活动离不开能量，而线粒体正是细胞内生产能量的主要场所。在线粒体内部，通过一系列复杂的生化反应，营养物质被转化为细胞可以利用的能量形式——三磷酸腺苷 (ATP)。这个被称为氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation) 的过程，在高效产生能量的同时，也会不可避免地产生一些副产物，其中就包括活性氧物质 (Reactive Oxygen Species, ROS)。适量的ROS在细胞信号传导中扮演着重要的角色，例如参与免疫反应和细胞凋亡等过程。然而，当细胞受到外界刺激，如化疗药物的作用时，ROS的产生会急剧增加，导致细胞处于一种被称为氧化应激 (oxidative stress) 的状态。过量的ROS会对细胞内的各种成分造成损伤，威胁细胞的生存。
这项最新的研究揭示，Retromer复合物中的核心蛋白——VPS35，就像一个灵敏的“传感器”，能够感知细胞内ROS水平的变化。研究人员发现，在ROS水平升高的情况下，VPS35蛋白上的特定半胱氨酸残基 (cysteine residues) 会发生氧化修饰。这种氧化修饰就像给VPS35蛋白安装了一个“信号灯”，改变了其结构和功能，进而影响整个Retromer复合物的活性。这意味着Retromer复合物不仅仅是一个被动的“垃圾回收站”，更像是一个能够主动感知环境变化并做出响应的智能系统。
VPS35的“氧化开关”：如何精准调控线粒体翻译的关键环节
那么，VPS35蛋白的氧化修饰是如何影响线粒体功能的呢？研究人员将目光聚焦于线粒体内部一个至关重要的过程——线粒体翻译 (mitochondrial translation)。线粒体拥有自己独立的遗传物质——线粒体DNA，它编码了线粒体呼吸链 (respiratory chain) 中的关键蛋白亚基。呼吸链是氧化磷酸化的核心组成部分，负责将电子传递过程产生的能量转化为ATP。因此，线粒体翻译的效率直接决定了线粒体的“发电”能力。
研究发现，当VPS35蛋白被氧化后，Retromer复合物的功能会受到抑制，导致其与线粒体表面的某些特定蛋白的相互作用减弱。这种相互作用的减弱，最终会影响线粒体内部的翻译机器，导致线粒体翻译效率的下降。研究人员通过一系列实验证实了这一点。他们利用一种可以标记新合成蛋白质的技术，观察到在VPS35被氧化的细胞中，新合成的线粒体蛋白的量明显减少，这直接表明线粒体翻译受到了抑制。这一发现揭示了Retromer复合物通过VPS35的氧化状态，对线粒体的核心功能——能量产生进行精准调控的分子机制。
癌细胞的“生存之道”：利用VPS35的低氧化水平抵抗化疗药物
这项研究中最令人惊讶和具有临床意义的发现是，肿瘤细胞竟然能够巧妙地利用VPS35蛋白的氧化状态来抵抗化疗药物的攻击。研究人员以卵巢癌细胞为模型进行了深入研究，选择了对化疗药物顺铂 (cisplatin) 敏感和耐药的细胞系进行比较。他们惊奇地发现，与敏感细胞相比，耐药的卵巢癌细胞中VPS35蛋白的氧化水平显著降低。这似乎与我们通常认为的氧化应激与疾病发生相关的认知相悖。
为了探究其中的原因，研究人员进一步分析了癌细胞在接触顺铂后ROS水平的变化。他们发现，顺铂会诱导癌细胞产生大量的ROS。然而，耐药的癌细胞似乎能够通过某种机制，主动降低VPS35蛋白的氧化水平，从而增强Retromer复合物的功能，最终导致线粒体翻译的增加。研究人员推测，线粒体功能的增强可以为耐药的癌细胞提供更多的能量，帮助它们抵抗化疗药物带来的损伤，从而实现“绝地反击”。
为了验证这个假设，研究人员进行了多项关键实验。他们利用基因编辑技术敲低了敏感卵巢癌细胞中VPS35蛋白的表达水平，模拟了VPS35功能增强的状态。结果显示，这些细胞对顺铂的敏感性显著降低，变得更加耐药。此外，他们还构建了一种不能被氧化的VPS35突变体，在敏感细胞中表达这种突变体后，细胞也表现出了对顺铂的抵抗性。这些实验结果强有力地证明了VPS35蛋白的低氧化水平是卵巢癌细胞产生顺铂耐药性的关键因素之一。更令人兴奋的是，研究人员在肺癌等其他类型的癌症细胞中也观察到了类似的现象，这暗示着Retromer复合物的氧化调控可能在多种癌症的耐药机制中发挥着重要作用。
线粒体翻译的“引擎轰鸣”：为细胞提供源源不断的能量和抵抗力
既然VPS35蛋白的氧化状态能够显著影响线粒体翻译，那么线粒体翻译对于细胞的生存和抵抗外界压力到底有多重要呢？我们可以将线粒体翻译想象成线粒体这个“能量工厂”的核心生产线，它负责合成呼吸链中的关键蛋白亚基。这些蛋白亚基就像工厂里的核心零部件，它们的正常组装和功能对于线粒体高效地产生ATP至关重要。当线粒体翻译效率低下时，线粒体的“发电”能力就会减弱，细胞就会因为能量不足而变得脆弱。
相反，当线粒体翻译增强时，线粒体就能生产更多的呼吸链蛋白，从而提高氧化磷酸化的效率，为细胞提供更充足的能量。在面对外界压力，例如化疗药物的攻击时，充足的能量储备就显得尤为重要。它可以帮助细胞维持正常的生理功能，修复损伤，甚至启动一些保护机制来抵抗药物的毒性作用。这项研究中观察到的，在VPS35低氧化水平的癌细胞中线粒体翻译的增强，正是癌细胞为了在化疗药物的“围剿”中生存下来而采取的一种重要的能量策略。
靶向Retromer的“精准打击”：为克服癌症耐药性带来新的曙光
这项开创性的研究不仅揭示了Retromer复合物在细胞能量代谢和药物耐药性中的关键作用，更重要的是，它为我们开发全新的癌症治疗策略提供了极具潜力的靶点。既然降低VPS35的氧化水平是癌细胞产生耐药性的重要机制，那么我们是否可以通过人为地提高癌细胞中VPS35的氧化水平，来逆转其耐药性，使其重新对化疗药物敏感呢？
研究人员的实验结果给出了肯定的答案。他们通过一些实验方法，例如使用特定的化学物质，人为地增加了耐药卵巢癌细胞中VPS35蛋白的氧化水平。令人惊喜的是，他们观察到这些癌细胞对顺铂的敏感性显著提高，化疗药物的杀伤效果也得到了明显的增强。这表明，通过靶向调控Retromer复合物的氧化状态，特别是提高VPS35蛋白的氧化水平，可能是一种有效克服癌症耐药性的新策略。
未来，研究人员将进一步研究开发能够特异性调控VPS35蛋白氧化水平的药物。例如，开发能够促进VPS35蛋白特定半胱氨酸残基氧化的药物，或者抑制那些能够降低VPS35氧化水平的酶的活性。这些药物有望与现有的化疗药物联合使用，从而提高癌症治疗的疗效，并为那些对传统化疗药物产生耐药性的患者带来新的希望。
此外，这项研究对于理解其他与线粒体功能障碍相关的疾病，例如神经退行性疾病，也具有重要的借鉴意义。Retromer复合物的功能异常已被发现与阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的发生发展密切相关。这项研究揭示的Retromer复合物与线粒体之间的氧化调控机制，为我们深入理解这些复杂疾病的病理过程提供了新的思路，并可能为开发新的治疗干预措施提供理论基础。
总而言之，这项研究的突破性发现，不仅深化了我们对细胞基本生物学过程的理解，更重要的是，它揭示了Retromer复合物在癌症耐药性中的关键作用，并为我们开发靶向Retromer的新型抗癌疗法带来了充满希望的曙光。未来，我们期待更多的研究能够进一步探索Retromer复合物的奥秘，为战胜癌症和其他重大疾病贡献力量。
参考文献
Zhang J, Ali MY, Chong HB, Tien PC, Woods J, Noble C, Vornbäumen T, Ordulu Z, Possemato AP, Harry S, Fonticella JM, Fellah L, Harrison D, Ge M, Khandelwal N, Huang Y, Chauvin M, Bischof AT, Hambelton GM, Gohar MF, Zhang S, Choi M, Bouberhan S, Oliva E, Mino-Kenudson M, Pavlova NN, Lawrence M, Gainor JF, Beausoleil SA, Bardeesy N, Mostoslavsky R, Pépin D, Ott CJ, Liau B, Bar-Peled L. Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation. Nature. 2025 Mar 26. doi: 10.1038/s41586-025-08756-y. Epub ahead of print. PMID: 40140582.
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