摘要：国际癌症研究机构（IARC）2022年全球统计结果显示，结直肠癌的死亡率位居第二，构成重大的健康负担和全球公共卫生挑战。
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国际癌症研究机构（IARC）2022年全球统计结果显示，结直肠癌的死亡率位居第二，构成重大的健康负担和全球公共卫生挑战。
放化疗、分子靶向药物和手术切除相结合的多模式治疗方法是临床治疗结直肠癌的常用策略，然而高复发率表明，亟需开发新型有效的治疗方法。
溶瘤病毒（OV）免疫疗法是一种新型的多功能癌症治疗方法，可以在杀死肿瘤细胞的同时激活全身免疫反应。溶瘤腺病毒（ADV）因其作为基因治疗载体的临床试验数量不断增加，而成为最广泛使用的OV之一。值得注意的是，自我复制受限、宿主抗病毒免疫及其引发的负向免疫反馈，影响了ADV的临床应用。因此，构建表达蛋白质的新型治疗性腺病毒，是当前ADV研究的焦点。
2025年3月14日，南京大学医学院附属鼓楼医院、济南微生态生物医学省实验室顾晓松院士和江春平/吴俊华团队，在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上发表了一篇重要研究论文[1]。
该研究基于中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和猪胰腺弹性蛋白酶（PPE）强大的效应记忆/效应CD8T细胞（TEM机制上，ADVNE或ADVPPE诱导结直肠癌细胞发生焦亡且伴随HMGB1的释放，HMGB1与巨噬细胞表面的TLR4结合，激活MyD88-NFκB-NLRP3（ASC）通路，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M1极化，从而增加TEM/TE浸润，逆转了肿瘤微环境（TME）中TEM/TE浸润不足，进而增强ADV的抗结直肠癌治疗效果。论文首页截图
首先，团队利用MC38和CT26小鼠皮下肿瘤模型评估了ADV的治疗效果，证明ADV治疗显著抑制肿瘤生长，并延长小鼠生存时间。然而，流式细胞术分析结果表明，与PBS治疗组相比，ADV治疗组表现为肿瘤内M2巨噬细胞显著增加和TEM/T浸润显著减少（图1）。图1. ADV 对皮下结直肠癌模型小鼠的治疗效果及其对肿瘤微环境的影响。
负向免疫反馈导致ADV抗肿瘤免疫治疗效果大打折扣，借助ADV高水平的基因表达和成熟的生产技术，将其改造为新型治疗性腺病毒是解决该问题的有效方式。
有研究表明，NE和PPE对多种肿瘤细胞系表现出强烈的选择性细胞毒性，并显著增加肿瘤组织中的TEME浸润。通过分析癌症基因组图谱数据库（TCGA），研究人员发现，负责编码NE的ELANE基因在正常组织中的表达高于肿瘤组织，且ELANE高表达的结直肠癌患者预后更好。因此，研究人员构建了ADVNE和ADVPPE，并借助体内外实验证实了ADVNE或ADVPPE对非肿瘤细胞无影响，且显著增加ADV溶瘤活性，并诱导结直肠癌细胞焦亡及HMGB1释放（图2-3）。有研究表明，HMGB1与巨噬细胞上的受体相互作用，调节炎症和免疫反应。在这个研究中，研究人员观察到重组腺病毒处理的结直肠癌细胞，释放到培养基中的HMGB1显著增加。
随后，研究团队利用重组病毒处理的肿瘤细胞培养基，处理骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），显著促进了巨噬细胞的M1极化。然而，HMGB1缺陷的肿瘤细胞培养基无法诱导BMDMs的M1极化。
进一步借助体外实验，研究人员证明了ADVNE或ADVPPE处理的肿瘤细胞释放的HMGB1，会与巨噬细胞上的TLR4受体结合，激活MyD88-NFκB-NLRP3（ASC）通路，并诱导巨噬细胞M1极化。（图5-6）南京大学医学院博士生王硕、南京大学医学院附属鼓楼医院博士后孔令凯、福建医科大学附属第二医院王霖沛博士为该研究论文的共同第一作者，南京大学医学院附属鼓楼医院及济南微生态生物医学省实验室顾晓松院士、江春平教授和吴俊华教授为该论文的共同通讯作者。
该研究得到了国家自然科学基金（编号81972888, 82272819）、省重点研发计划（编号BE2022840）和省实验室项目（编号SYS202202、JNL-2025008B、JNL-2025009B、JNL-2025011B、JNL-2025010B、JNL2025012B和JNL-2023017D）的资助。
参考文献：
[1].Wang S, Kong L, Wang L, et al. Viral expression of NE/PPE enhances anti-colorectal cancer efficacy of oncolytic adenovirus by promoting TAM M1 polarization to reverse insufficient effector memory/effector CD8+ T cell infiltration. J Exp Clin Cancer Res. 2025;44(1):97. Published 2025 Mar 14. doi:10.1186/s13046-025-03358-y
来源：奇点肿瘤探秘
