Cell | 刘延盛/彭隽敏/Fornasiero等揭示小鼠多器官蛋白质组与磷酸化组周转规律

摘要：蛋白质的合成与降解过程（即蛋白质周转，protein turnover）是所有生物体维持蛋白稳态（proteostasis）的基本生命活动。蛋白质周转不仅可以清除细胞内受损或错误折叠的蛋白质，还能维持细胞的功能完整性和组织特异性。然而，以往对蛋白质周转的研究大

蛋白质的合成与降解过程（即蛋白质周转，protein turnover）是所有生物体维持蛋白稳态（proteostasis）的基本生命活动。蛋白质周转不仅可以清除细胞内受损或错误折叠的蛋白质，还能维持细胞的功能完整性和组织特异性。然而，以往对蛋白质周转的研究大多局限于单一组织或数量较少的蛋白质，对整体哺乳动物组织及脑区内的蛋白质，尤其是磷酸化蛋白质的周转规律了解甚少。磷酸化作为一种重要的翻译后修饰，对蛋白质功能、定位及稳定性具有广泛的调控作用。系统地探索蛋白质及其磷酸化修饰的组织特异性周转模式，将极大提升我们对蛋白质稳态调控和疾病机制的理解。

近日，耶鲁大学医学院刘延盛教授团队联合美国圣裘德儿童研究医院彭隽敏教授、德国哥廷根大学医学中心Eugenio F. Fornasiero教授团队，在Cell上发文题为Turnover Atlas of Proteome and Phosphoproteome Across Mouse Tissues and Brain Regions，首次系统性地绘制了小鼠多个器官和不同脑区的蛋白质组及磷酸化蛋白质组周转图谱，为理解组织特异性蛋白质动态及稳态提供了重要资源。

研究团队运用先进的生物质谱技术（数据非依赖采集质谱DIA-MS和TMTpro标记）及稳定同位素标记技术（pSILAC），在小鼠的8种组织（脑、心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、肠道、血浆）和9个脑区（包括小脑、海马、前额叶皮质、黑质、丘脑、杏仁核、内嗅皮层、嗅球和纹状体）中，定量分析了超过11,000个蛋白质和40,000个磷酸化位点的周转速率。

图1 热圈图（Heat-Circle plot）综合展示蛋白质丰度与半衰期

此次研究的重要发现包括：

1. 蛋白质的半衰期决定组织特异性功能

不同组织间蛋白质更新速率差异巨大，肠道蛋白半衰期最短（约3.27天），脑组织蛋白半衰期最长（达6.45天）。研究开发了热圈图（Heat-Circle plot）这一创新工具，综合展示蛋白质丰度与半衰期，直观反映不同组织的能量代谢及蛋白质更新策略（图1）。例如，线粒体蛋白在脑区的较长寿命，可能与脑功能的稳定性密切相关。

2. 泛素介导的蛋白质降解途径的组织特异性

研究明确了泛素-蛋白酶体系统（UPS）与溶酶体介导降解途径在组织间更新速率的差异。研究发现，被蛋白酶体识别的K48-连接泛素链明显比被溶酶体识别的K63-连接泛素链更稳定，反映出不同泛素链组织特异的循环再利用策略。

3. 蛋白质互作网络（PPI）强烈约束蛋白质寿命

蛋白质的周转速率与其参与的蛋白互作网络高度相关。研究团队首次通过跨组织的蛋白质周转数据发现，蛋白质寿命受其所处蛋白互作网络的显著影响。此外，这种跨组织的蛋白质寿命差异还能够有效地预测蛋白互作网络，为探索蛋白功能提供新视角。

4. 过氧化物酶体蛋白的组织特异性周转调控

通过整合蛋白组学与多组学数据，研究揭示过氧化物酶体蛋白在不同组织内显著的周转差异。比如，肝脏中过氧化物酶体蛋白周转显著加速，而心脏中则明显延缓，提示组织特异的代谢需求显著影响过氧化物酶体蛋白的稳定性。

5. 磷酸化修饰显著影响蛋白质稳定性

研究团队首次在体内系统地探索了磷酸化修饰对蛋白质稳定性的调控作用。特别是针对神经退行性疾病相关蛋白Tau与α-synuclein的研究显示，特定磷酸化位点能显著延长或缩短这些蛋白的半衰期。通过PhosTAC技术和磷酸模拟突变实验进一步验证，确定磷酸化修饰对蛋白稳定性具有决定性作用，为神经退行性疾病治疗提供了新的潜在干预靶点。

此外，研究团队还建立了互动式数据库资源Tissue-PPT（https://yslproteomics.shinyapps.io/tissuePPT）可供研究者方便查询不同组织蛋白质表达与周转的数据并绘制热圈图。

总的来说，该研究成果不仅为理解不同组织中蛋白质周转的分子机制提供了新的视角，也为未来针对疾病特异性蛋白质周转异常的药物干预策略提供了潜在的靶点。该团队希望进一步探索不同疾病状态下的蛋白质周转机制，并开发基于蛋白降解的新型疗法。

该论文共同第一作者是耶鲁大学医学院李文学博士，圣裘德儿童研究医院Abhijit Dasgupta博士与杨卡博士，以及四川大学华西医院王诗盛博士。

刘延盛课题组主要从事蛋白质组学的技术研发、蛋白质翻译后修饰与周转、质谱成像、以及遗传疾病与癌症等方面的研究，其在耶鲁的研究组已在Cell、Nat Biotech、Nat Commun、Dev Cell、Sci Adv等杂志发表多篇研究论文，总论文数90余篇，总引用1万余次，目前招收交流学者与访问学生。课题组网站：

https://www.yslproteomics.org/。

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