摘要：在过去几十年中，间充质干细胞（Mesenchymal stem/stromal cells，MSCs）疗法实现了显著的飞跃与突破。尽管该疗法在攻克难治性及重症疾病方面展现出了极为广阔的应用前景，并已在临床实践与商业领域取得了初步而可喜的成就；然而，MSCs疗法
以下文章来源于Immunometabolism and Microbe ，作者千菌E德
在过去几十年中，间充质干细胞（Mesenchymal stem/stromal cells，MSCs）疗法实现了显著的飞跃与突破。尽管该疗法在攻克难治性及重症疾病方面展现出了极为广阔的应用前景，并已在临床实践与商业领域取得了初步而可喜的成就；然而，MSCs疗法在临床转化的过程中依然面临着多方面的挑战与考验。
2024年9月13日，中国药科大学王广基院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表干细胞治疗长文综述“Pharmacokinetic characteristics of mesenchymal stem cells in translational challenges”，王广基院士为本文第一通讯作者，单云龙、周芳、郝琨为共同通讯，张梦莹为共同一作，陶恩祥、江苏睿源生物技术有限公司王婧和尉宁等人对本文亦有重要贡献。
文章全面概述了MSCs的宏观动力学行为特征、微观动力学调控分子、多样化命运潜能及先进检测技术手段，从药代动力学与药效学融合视角深入探讨了MSCs作为治疗药物候选者的成药性评价策略。
主要结论
MSCs临床应用的前景得益于MSCs独特的生物学特质及其在广泛疾病治疗中的巨大潜力，MSCs临床治疗展现无限光明的前景。据http://ClinicalTrials.gov数据显示，已有超过1500项临床试验采用MSCs作为治疗干预手段，充分证明了其在医学领域的广泛探索与应用。在临床试验中，MSCs的给药途径展现出多样化特点，静脉输注则成为当前治疗实践中最为普遍采用的方法。随着MSCs临床试验日益倾向于全身给药策略，对MSCs体内药代动力学特征的深入理解变得尤为迫切，这不仅有助于优化给药方案、提高治疗效果，还能为制定更加科学合理的临床指南提供坚实的数据基础。归巢过程中MSCs运动潜能的调控分子
MSCs在静脉注射后迅速进入血液循环系统，经滚动、活化、粘附、迁移四个阶段完成归巢之旅。这一系列复杂而精细的微观过程，由多种蛋白质调控，它们不仅调节MSCs的运动迁移，还影响着MSCs与多种细胞之间的相互作用，并最终决定MSCs在体内的宏观分布特征。归巢迁移的先决条件在于MSCs上选择素配体与内皮细胞（Endothelial cells，ECs）上选择素之间复杂的相互作用。这些选择素信号间的精细调控，对于确保MSCs与ECs之间高效而稳定的粘附至关重要。同时，整合素作为横跨细胞内外环境的跨膜受体，其功能不容忽视，它作为细胞与细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）之间交流的桥梁，显著促进了细胞-ECM粘附的形成，进一步增强了MSCs在归巢过程中的稳定性和导向性。趋化因子及其特异性受体体系已被广泛认可为调控MSCs归巢的关键分子体系。在响应炎症信号或组织损伤时，这些分子能够引导MSCs从血液循环中定向迁移至受损器官或组织，展现了其在细胞归巢导向中的核心作用。此外，基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）的表达水平和活性直接影响了MSCs的迁移能力和归巢效率。因此，深入理解并调控各类调控分子的功能，对于优化MSCs在再生医学和疾病治疗中的应用具有重大意义，对于MSCs工程至关重要。
MSCs在给药后的体内分布，特别是在各器官中的精确定位，为揭示它们与组织及靶细胞间复杂的相互作用机制提供了宝贵信息，这对评估和优化MSCs疗法的治疗效果至关重要。MSCs可以展现出一种独特的归巢能力，能够精准导向至炎症或受损部位。但鉴于不同疾病模型下发病机制的差异性，MSCs的生物分布模式亦随之变化。其中，趋化因子-趋化因子受体轴的调控作用尤为关键。作为治疗靶点的关键器官，均在不同程度上受到MSCs的影响。值得注意的是，在外周静脉注射后，MSCs的初始分布主要集中于肺部，随着时间的演进，MSCs在肺部的滞留量逐渐降低，转而向其他器官与组织分布，这一动态变化过程揭示了MSCs在体内可能具备的非典型药代动力学特征。这些发现不仅加深了对MSCs生物学行为的理解，还提示到体内炎性细胞因子的水平以及调控MSCs迁移的分子机制，是影响MSC治疗潜力与效果的关键因素。因此，精准调控这些信号分子的表达有望成为提升MSCs疗法疗效的新策略。MSCs移植后的命运
深入的临床前研究揭示了MSCs治疗过程中的一个关键现象：MSCs在体内会经历时间依赖性的清除过程。值得注意的是，不同实验条件下MSCs在体内的持久性展现出显著差异性，这一特性可能对其治疗效果构成潜在限制。因此，深入理解MSCs在体内的命运轨迹，对于全面评估其治疗安全性与有效性具有不可或缺的重要性。相较于传统药物，MSCs作为“活的药物”，其命运更为复杂多样，当前已有大量研究在体外环境中详尽剖析了MSC的凋亡、自噬、铁死亡等命运机制。然而当MSCs被注入体内后，其在各靶器官中的具体命运仍存在诸多未知之中，这一现状无疑对MSCs治疗潜力的全面评估构成了挑战。在未来，明确MSCs在体内各靶器官中的确切命运将成为推动该领域发展的关键。为此，亟需开发创新性的探针技术和生物研究方法，以实现对MSC体内动态变化的精准追踪与解析。这不仅将促进对MSCs治疗机制的深入理解，也将为优化治疗方案、提升治疗效果提供坚实的科学依据。
成像技术的瓶颈限制了对移植后MSCs在体内归巢与持久性的全面认知，严重阻碍了其临床应用的转化进程。因此，开发精确且高效的检测方法以深入探索MSCs的迁移路径与体内分布显得尤为迫切与重要。近年来，体内示踪成像技术取得了显著进展，相较于单一检测手段，多模式成像技术的引入极大地增强了监测MSCs体内分布的能力。特别是将PCR、免疫染色与多种先进成像技术相融合，不仅能够实时追踪活细胞的动态空间分布，还能在单细胞分辨率下解析其解剖结构与分子表型，为MSCs疗法的疗效评估提供了坚实的数据支撑。随着多模式成像技术的持续革新，研发具备多种成像特性的纳米探针将成为关键，这些探针将极大地促进移植后MSCs的有效成像，为MSCs的临床追踪与广泛应用铺平道路。这一领域的突破，不仅将深化我们对MSCs生物学特性的理解，更将推动其在再生医学、疾病治疗等领域的应用迈向新的高度。
类似于传统药物，MSCs疗法同样需遵循安全性、有效性和质量可控性的核心指导原则。尽管MSCs在临床前动物模型中展现出显著疗效，受限于患者间的个体差异及一定比例的无应答现象等因素，MSCs疗法在向临床转化过程中仍面临诸多挑战。因此，对MSCs的成药性进行临床前研究时，必须致力于双重目标：一是明确MSCs的动态生物分布与其实际治疗效果之间的紧密联系；二是深入阐明其作用机制，并据此开发可靠的生物标志物。这些努力不仅将促进患者群体的精准分层，为制定个性化的治疗方案提供基础，还将推动建立更为精确的治疗策略，从而最大化MSCs疗法的临床疗效，造福广大患者。
总结展望
本文深入探讨了MSCs在体内的归巢过程及其关键调控因素，旨在全面理解这一关键生物学现象。进一步系统性地分析了MSCs的最终命运，并评估了当前用于追踪MSCs体内归巢的多种先进体内示踪技术，不仅揭示了每种方法的独特优势，也指出了其潜在的局限性。尤为重要的是，文章强调了MSCs的药代动力学特性与其临床应用潜力之间的紧密联系，指出传统药代动力学测试框架可能不适用于MSCs治疗产品的评估。
MSCs治疗产品之所以不受常规药代动力学测试的影响，主要源于其“shotgun model”（霰弹理论，即多靶点多机制）和“hit-and-run”/“touch-and-go”（“打一枪换一个地方”的运作模式）：（1）它们通过多个靶点和机制而不是单一靶点或简单的抑制作用对身体产生调节作用，以维持生态位内的稳态;（2）许多研究已经表明MSCs可以快速迁移到受损组织，并在效应分子释放后长期改善机体微环境稳态，随即快速迁移或被快速清除，但是它们的治疗效果可以持续很长一段时间。
为此，作者提出了一种前瞻性的策略：在临床应用前，通过生物标志物筛选来精准识别并预测患者反应，从而优化MSCs的生物分布与生物学效应，进而提升治疗效果。此外将MSCs与基因编辑、先进组织工程材料相结合的创新策略不仅有望显著提升MSCs疗法的靶向性与精准度，还可能加速其临床转化进程，开辟出针对多种难治性疾病的全新治疗途径。最终，这一系列创新努力将惠及广大患者群体，推动MSCs疗法迈向更加辉煌的篇章。
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来源：老孙说科学