摘要：有没有想过为什么你的皮肤在不同年龄愈合不同，或者为什么有些人更容易患湿疹或痤疮等疾病？线索在于你皮肤的微观居民。人类皮肤是数十亿微生物的家园，包括细菌、真菌和病毒，它们不仅仅是被动的乘客。这些共生微生物积极塑造免疫反应和组织修复。从婴儿期到成年期，它们训练免疫

有没有想过为什么你的皮肤在不同年龄愈合不同，或者为什么有些人更容易患湿疹或痤疮等疾病？线索在于你皮肤的微观居民。人类皮肤是数十亿微生物的家园，包括细菌、真菌和病毒，它们不仅仅是被动的乘客。这些共生微生物积极塑造免疫反应和组织修复。从婴儿期到成年期，它们训练免疫细胞，抵御病原体，并保持屏障功能的完整性。然而，这个生态系统的失衡会导致炎症和慢性皮肤病。

皮肤：栖息地和免疫界面
2 个月大时，人葡萄球菌水平较高的新生儿在 1 岁时患特应性皮炎的风险降低了 40%，这表明早期定植很重要。

皮肤不仅仅是一个保护屏障 —— 它是一个生态系统。它的表面由表皮、真皮和皮下组织组成，为各种共生微生物群提供了生态位。这些微生物，包括表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌）、痤疮角质杆菌（痤疮角质杆菌）、经过实验研究的鼠李糖乳杆菌 GG 和马拉色菌，与皮肤细胞相互作用，有助于屏障完整性、水合作用和免疫调节。
表皮葡萄球菌等共生体支持伤口愈合，而人源葡萄球菌抑制病原体的生长，如金黄色葡萄球菌（S. aureus）。其他如痤疮杆菌（C.acnes）产生丙酸（一种短链脂肪酸），通过激活角质形成细胞中的过氧化物酶体 Proliferator-Activated 受体 α（PPARα）来增强皮肤屏障。与此同时，吲哚 - 三醛和喹啉酸等微生物代谢物激活角质形成细胞中的芳基烃受体（AhR）途径，减少炎症并有可能缓解银屑病等疾病。此外，马拉色菌已被证明可以抑制金黄色葡萄球菌生物膜的形成，支持皮肤表面的微生物平衡。

皮肤微生物群调节皮肤稳态和屏障功能。

它们通过激活角质形成细胞中的 AhR 途径来增强屏障功能。此外，来自皮肤微生物群的代谢物（IAld 和喹啉酸）通过激活角质形成细胞中的 AHR 信号来缓解皮肤炎症。该途径抑制 TSLP 和 NLRP3 炎症小体，从而减轻特应性皮炎和银屑病。

皮肤伤口的共生微生物群定植塑造了 CXCL10 细菌 DNA 复合物，该复合物激活浆细胞样树突状细胞（pDC）以产生 I 型干扰素。这些 pDC 通过巨噬细胞介导的过程促进组织修复。共生皮肤微生物群刺激角质形成细胞产生干细胞因子（SCFs），诱导肥大细胞成熟。表皮 S. epmidis 加强皮肤屏障，促进组织修复，保持稳态并诱导对共生微生物的耐受性。这是通过产生神经酰胺并通过与 DC 和 Tree 相互作用诱导共生特异性 T 细胞来实现的此外，表皮葡萄球菌可以通过 γδT 细胞的膨胀加剧皮肤炎症。痤疮还通过产生甘油三酯来支持皮肤屏障功能，并通过 γδT 细胞的膨胀同样有助于炎症。马拉色菌是一种皮肤真菌，抑制金黄色葡萄球菌生物膜的形成。
早期生命印迹和免疫程序设计
婴儿时期第一次接触皮肤微生物群会留下持久的痕迹。例如，接触 riboflavin-producing 细菌，如表皮链球菌，会促进粘膜相关不变 T 细胞和调节 T 细胞的发育，这对免疫耐受至关重要。这些影响会持续到成年，塑造免疫系统对微生物和伤害的反应。
对小鼠的研究表明，早期接触金黄色葡萄球菌甚至可以防止特应性皮炎在以后的生活中发展。相反，婴儿时期早期接触抗生素或破坏皮肤屏障会导致炎症增加和成年期牛皮癣等疾病。这些早期微生物遭遇可能通过染色质重塑和基因可及性改变导致免疫印记，尽管这些影响的持久性需要进一步研究。
微生物群 - 免疫细胞相互作用
吲哚 - 三醛是乳酸杆菌等皮肤细菌的代谢物，通过引导免疫细胞耐受而不是攻击来平息炎症。
共生微生物与巨噬细胞、树突状细胞（DC）、γ-δT 细胞和先天淋巴细胞（ILCs）等皮肤免疫细胞不断串扰。例如，表皮二肽激活 DC，然后启动特定 T 细胞对微生物的耐受性。类似地，皮肤巨噬细胞通过控制透明质酸分解来调节细菌感染，而 DC 和角质形成细胞通过 Toll 样受体（TLRs）识别微生物，从而触发免疫反应。
当这种平衡被打破时，炎症就会随之而来。例如，金黄色葡萄球菌 α 毒素激活神经元中的蛋白酶激活受体 1（PAR1），导致瘙痒和损伤。在某些情况下，促进愈合的微生物如果过度生长或侵入更深的皮肤层会引发疾病。
皮肤疾病和微生物变化
表皮葡萄球菌中的丁酸盐能促进角质形成细胞中抗菌肽的产生，就像皮肤上的天然抗生素工厂。
特应性皮炎、牛皮癣和痤疮等疾病与微生物失衡密切相关，即所谓的生物失调。在特应性皮炎中，丝状蛋白（一种对屏障功能至关重要的蛋白质）减少会导致金黄色葡萄球菌过度生长，金黄色葡萄球菌通过白细胞介素 - 33（IL-33）和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）等细胞因子刺激 T-helper 2（Th2）细胞，从而加剧炎症。
影响全球人口 1-3% 的银屑病是由白细胞介素 - 23 - 白细胞介素 - 17（IL-23-IL-17）轴驱动的。缺乏微生物群的小鼠表现出较温和的症状，表明某些细菌会加剧炎症。华氏葡萄球菌和白色念珠菌会恶化病变，而柯尼葡萄球菌则表现出保护性，可能是通过抑制白细胞介素 - 17 信号，白细胞介素 - 17 信号是银屑病炎症的关键驱动因素。
痤疮通常归咎于痤疮链球菌，但它更微妙。虽然这种细菌在痤疮患者中不一定更丰富，但它与表皮链球菌等其他微生物的平衡会影响炎症。痤疮的严重程度与微生物多样性的减少以及厚壁菌和肠球菌种类的增加有关。该综述没有涉及真菌与痤疮的关系，这种联系仍未得到证实。
朋友还是敌人？共生困境
是什么决定了微生物是帮助还是伤害？在健康的条件下，共生菌是可以耐受的。然而，在免疫抑制或皮肤屏障缺陷下，即使是友好的微生物也可能成为机会性病原体。例如，表皮葡萄球菌可能会通过产生脂肪酶和蛋白酶从共生体转变为威胁。类似地，马拉色菌和白色念珠菌，通常是无害的真菌，当免疫力减弱时会导致疾病。
免疫系统通过包括微生物代谢物和毒性因子在内的各种线索来区分敌我。例如，金黄色葡萄球菌 α 毒素限制了 Treg 的形成，导致免疫激活而不是耐受。虽然像 TLR 这样的模式识别受体参与了微生物传感，但该综述没有详细说明具体的早期生命识别机制。理解这种微生物开关可能会导致更好的炎症治疗。
为什么表观遗传学很重要
表皮链球菌等皮肤微生物可能会通过改变染色质结构和增加关键免疫基因的可及性来影响免疫发育。一些细菌会产生像丁酸盐这样的 SCFAs，它能阻断组蛋白去乙酰化酶并减少病原体的生长。研究人员仍在调查这些变化持续多长时间，以及它们是否会塑造免疫记忆。
这些见解打开了新的大门。益生菌的早期干预能预防慢性皮肤病吗？微生物来源的代谢物能成为下一代疗法吗？探索皮肤微生物组的表观遗传学影响可能有助于回答这些问题。
结论
总而言之，这项研究揭示了共生皮肤微生物群如何塑造从早期到成年的免疫发育、屏障完整性和疾病易感性。这些微生物不是被动的乘客；它们训练免疫细胞、促进组织修复，甚至通过表观遗传修饰调节基因表达。然而，由基因突变、环境因素或抗菌治疗引起的干扰可能引发特应性皮炎、牛皮癣和痤疮等炎症性疾病。认识到皮肤微生物和宿主系统之间的双向串扰强调了个性化微生物组靶向疗法的必要性。阐明微生物相互作用对基因表达和免疫记忆的长期影响可以为未来管理慢性皮肤病的方法提供信息。利用这种微生物影响为更好地管理慢性皮肤病和整体皮肤健康提供了有希望的途径。

资料来源

Conversation between skin microbiota and the host: from early life to adulthood. Exp Mol Med (2025), DOI: 10.1038/s12276-025-01427-y, https://www.nature.com/articles/s12276-025-01427-y

来源：皮肤科主任吴博士