摘要：随着全球老龄化浪潮加剧，阿尔茨海默病（老年痴呆症）等神经退行性疾病成为了全世界主要的的公共卫生和社会护理挑战。据预测，到 2050 年，全球将有 1.53 亿痴呆症患者。因此，如何预防和延缓神经退行性疾病是当前的一个热门研究领域。

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着全球老龄化浪潮加剧，阿尔茨海默病（老年痴呆症）等神经退行性疾病成为了全世界主要的的公共卫生和社会护理挑战。据预测，到 2050 年，全球将有 1.53 亿痴呆症患者。因此，如何预防和延缓神经退行性疾病是当前的一个热门研究领域。

不断提高人类对年龄相关神经病变的生物学理解，对于确定新的治疗靶点、干预措施以及生物标志物至关重要，并将有助于延缓衰老甚至逆转衰老。

2025 年 3 月 25 日，瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员在Frontiers in Science 期刊发表题为：Breakdown and repair of metabolism in the aging brain（衰老大脑的代谢破坏与修复）的论文。

该研究开发了迄今为止最全面的神经-胶质-血管系统分子模型，整合了与神经元电生理活动、大脑能量代谢及血流耦合相关的关键细胞和亚细胞系统、分子、代谢途径以及过程。该模型预测衰老大脑在生理韧性、灵活性和代谢适应性方面均存在下降，并识别出多种衰老相关转录因子以及潜在的抗衰老治疗方法和策略。

人的智慧，源于大脑。如果将大脑比作广袤的宇宙，那么神经元就是其中闪耀的恒星。恒星通过核聚变消耗物质释放大量的光和热，而神经元的电生理活动也需要消耗大量的能量。值得注意的是，在探索神经退行性疾病根源的研究中，与大脑衰老相关的能量代谢变化是研究焦点。

这些现象表明，代谢能量和神经元活动密切相关。由此看来，年龄相关的代谢能量衰减会损害神经电生理活动，进而导致大脑认知能力的下降，最终发展为老年痴呆症。然而，代谢过程涉及大量、复杂的生化反应，因此很难区分代谢变化如何影响神经元活动。

数十年以来，各种脑代谢动力学模型被开发出来。这些模型经过了良好的验证，适用于它们设计的研究问题。然而，需要一个反映更多生物学细节的模型来解决更复杂的问题，例如与年龄相关的代谢变化如何影响动作电位的产生和对刺激的反应。

在这项最新研究中，研究团队提出了首个大数据驱动的神经-胶质-血管（NGV）系统分子模型。该模型整合了以往的相关模型，并增加了更为详尽的细节以及之前被省略的子系统。鉴于文献和数据库中存在大量与脑代谢相关的数据，研究团队采用了一种严格的数据驱动策略，以约束模型构建过程，并利用相关数据重建和模拟年轻及衰老大脑的代谢系统。

具体来说，该模型包含 16800 条相互作用通路，涵盖了所有对神经元电活动至关重要的关键酶、转运蛋白、代谢物及循环因子，以探讨大脑衰老、能量代谢、血流和神经元活动之间的复杂关系。

研究模型总览：该模型由三个相互连接的子系统组成：代谢、神经元电生理和血流。

研究团队发现，在衰老的大脑中，神经元、星形胶质细胞以及亚细胞区室中的代谢物浓度发生显著变化，并且对能量货币——三磷酸腺苷（ATP）的供应产生不同影响。此外，研究团队还确定钠/钾-三磷酸腺苷酶（Na+/K+-ATPase）活性的降低是导致神经元动作电位受损的主要原因。

不仅如此，该模型预测，在衰老的大脑中代谢通路更为紧密地聚集在一起，这些现象表明衰老大脑生理韧性和适应性的丧失。与此同时，衰老的代谢系统表现出降低的灵活性，削弱了其有效响应刺激和恢复损伤的能力。

衰老模型的输入与输出

在该模型的预测和模拟中，年轻和衰老大脑对刺激的代谢物浓度变化存在差异，但不同强度刺激下，代谢物的响应各有区别。这一效应可能源于广泛报道的老化过程中的代谢失调，同时反应和转运通量也受到影响。这表明随着衰老进程，代谢网络趋于碎片化。

脑神经能量学的核心供能机制之一是星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）——即神经元激活促进星形胶质细胞糖酵解并释放乳酸以供神经元利用。在模型模拟中，年轻大脑和衰老大脑不同血糖水平下表现出不同的 ANLS 模式：在中等血糖水平下，老与年轻大脑表现一致，但在低或高血糖条件下出现异常，如双向乳酸运输。因此，在衰老模型中，乳酸供应的变化可能是导致脑能量紊乱的潜在机制之一。

比较年轻和老年大脑中神经元和星形胶质细胞的代谢活动的模拟结果

通过转录因子分析，研究团队发现雌激素相关受体α（ESRRA）是与这些衰老相关变化的中枢靶点。ESRRA 调控多个代谢相关基因，涉及线粒体功能、生物发生、转运及脂质分解，并通过 Sirt1 信号与自噬和 NF-κB 介导的炎症反应相关联。ESRRA 在衰老过程中表达下调，表明其作为多个与衰老相关的通路的调控枢纽。

更重要的是，研究团队通过一种无引导优化搜索方法定位到了能够恢复大脑代谢灵活性及动作电位生成的潜在干预措施。这些策略包括增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的胞质-线粒体穿梭、提升 NAD+水平，以及补充酮体β-羟基丁酸、乳酸和 Na+/K+-ATPase，同时降低血糖水平。

通过靶向代谢干预逆转衰老

总的来说，这项研究开发了一种基于全面大数据的神经-胶质-血管系统的分子模型。该模型将所有关键代谢物、转运体和酶与神经元放电所涉及的所有重要细胞及其细胞外过程，以及它们与血液之间的相互作用进行了全面整合，从而实现了对衰老大脑的生化网络的全面表征。

这一模型使我们得以了解衰老大脑的稳健性、灵活性和适应性的复杂分子机制，帮助识别了可能恢复大脑细胞生理韧性的药物靶点——雌激素相关受体α（ESRRA），还显示了改变生活方式能够帮助恢复大脑代谢适应性，例如降低血糖水平、提高血液中酮体β-羟基丁酸水平（可通过饮食实现）；以及提高血液中的乳酸水平（可通过运动锻炼实现）。这些发现与公认的抗抗衰老干预措施相吻合，例如生酮饮食和热量限制会提高血液中β-羟基丁酸的水平并降低血糖；而运动则通过提高血液乳酸水平来帮助改善大脑健康并延缓衰老。

更重要的是，该模型具备模拟多种外部刺激对神经元作用能力，为深入分析衰老大脑中的能量限制问题提供了宝贵指导。此外，该模型支持开源获取，有助于加速大脑衰老相关研究，以提高人类对年龄相关神经退行性疾病（例如老年痴呆症）的理解，促进抗衰老疗法的开发。

Frontiers in Science是 Frontiers 最新全力打造的一本旗舰期刊，于 2023 年 2 月 28 日正式发布。期刊以邀请制的方式发表经同行评审的、具有杰出影响力学者的最新变革性研究，期待构建一本以 “推进科学解决方案，实现健康星球上的愉悦生活” 为核心目标的跨学科开放获取期刊。

来源：PM讲科学