摘要：肥胖是一种多种因素引起的复杂疾病，也是全世界人类和动物健康的主要威胁。人体中的研究发现早发性肥胖患者中下丘脑瘦素与黑素皮质素（Melanocortin）信号在糖尿病发生中起着关键作用。该信号途径的平衡会影响能量消耗以及饮食行为的改变。人体中大规模基因组研究确定
撰文丨十一月
肥胖是一种多种因素引起的复杂疾病，也是全世界人类和动物健康的主要威胁。人体中的研究发现早发性肥胖患者中下丘脑瘦素与黑素皮质素（Melanocortin）信号在糖尿病发生中起着关键作用。该信号途径的平衡会影响能量消耗以及饮食行为的改变。人体中大规模基因组研究确定了100多个与BMI（身体质量指数）相关的基因座，但是很难知道非编码基因在肥胖症中的影响。拉布拉多猎犬是一种研究人类肥胖症的很有影响力的模型，因为犬类发生肥胖与也受到相似的环境影响，同时犬类具有独特的遗传结构，为肥胖症相关基因的研究提供了机会。
为此，英国剑桥大学Eleanor Raffan研究组在Science上发文题为
Canine genome-wide association study identifies DENND1B as an obesity gene in dogs and humans，通过全基因组关联研究，发现了关联基因区域DENND1B中等位基因的的拷贝与体脂增加相关，确定了人类与犬类相关的肥胖基因以及导致肥胖发生的机制。拉布拉多猎犬非常容易肥胖，这主要是由于拉布拉多很爱吃，有着很高的食物动机。作者们进行了一项全基因组关联研究，研究了1-10岁，平均年龄6岁的成年犬。这些拉布拉多猎犬没有任何全身疾病，也没有用过影响肥胖状态的药物。体脂量是一种有效的肥胖测量方法，身体状况评分（Body Condition Score，BCS）可以将犬类根据标准化分为1-9个类别。在该评价标准下，BCS 4-5被认为是最佳体脂量，BCS 8-9则被认为是肥胖。
图1 全基因组关联研究发现犬类肥胖基因
全基因组关联研究中共包括242只宠物犬。大多数的宠物犬都经历了性腺切除，平均BCS是5.7。其中一个基因内单核苷酸多态性DENND1B rs24430444引起了作者们的关注（图1）。作者们发现DENND1B与犬类和人类肥胖均相关。DENND1B编码DENN结构域包含1B，是Rab35的鸟嘌呤核苷酸交换因子，与AP2复合体结合中，在网格蛋白介导的膜蛋白内吞作用中发挥着关键作用【1】。
图1 DENND1B与多种受体共同表达
犬类的DENND1B与人类以及小鼠同源蛋白中相似性分别为89.4%和82.7%。在人类的全基因组关联研究中，肥胖人群中DENND1B内含子中也存在相似的突变。既然DENND1B具有信号受体内吞作用，所以作者们假设DENND1B基因座上的变体可能会影响DENND1B活性从而影响能量稳态维持相关受体内化。犬类RNAs-seq数据确认DENND1B表达在脑内，并且与下丘脑受体黑素皮质素受体MC4R共同表达（图2）。为了检测DENND1B的表达是否影响MC4R内化，作者们将受体过表达在HEK293细胞中，发现DENND1B会增加受体内化。
有一个病人患有严重的儿童时期肥胖症，具有同源DENND1B pR501C纯合突变。作者们发现该突变会影响与AP2相互结合的结构域，这是与DENND1B结合伴侣蛋白，并参与到内吞作用的起始作用。
多基因风险评分（Polygenic risk scores，PRS）并没有应用在犬类动物身上。为此，作者们构建了一个包含16个不同单核苷酸多态性加权的多基因风险评分。作者们可以使用多基因风险评分来预测身体状况评分，也可以用于描述遗传风险是如何与犬类多暴露的食物和运动等环境相关的。
总的来说，作者们的工作通过对拉布拉多猎犬进行大规模肥胖相关的全基因组关联研究，发现了影响肥胖的基因座突变，同时通过比较基因组学作者们发现犬类肥胖基因与人类肥胖也具有一定的相关性，其中最显著的是DENND1B变体，肥胖相关的突变会影响多种下丘脑受体的内化，从而影响能量稳态。
制版人： 十一
参考文献
1. S. Yoshimura, A. Gerondopoulos, A. Linford, D. J. Rigden, F. A. Barr, Family-wide
characterization of the DENN domain Rab GDP-GTP exchange factors.J. Cell Biol.191, 367–381 (2010). doi:10.1083/jcb.201008051 Medline
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来源：科学抢先知