兰州大学胡安华&郭婧婧团队Nat. Commun.

摘要：Diels-Alder环加成反应是一类经典且实用的 [4+2]成环反应，被广泛应用在复杂分子的合成中。该反应的发生一般需要使用较富电子的双烯和较缺电子的亲双烯体作为反应的底物。相对而言，电性不匹配的Diels-Alder环加成反应需要在较苛刻的热力学条件下进行

导读

Diels-Alder环加成反应是一类经典且实用的 [4+2]成环反应，被广泛应用在复杂分子的合成中。该反应的发生一般需要使用较富电子的双烯和较缺电子的亲双烯体作为反应的底物。相对而言，电性不匹配的Diels-Alder环加成反应需要在较苛刻的热力学条件下进行，其中，两缺电子组分之间的[4+2]环加成反应仍鲜有报道。近日，兰州大学胡安华和郭婧婧团队发展了一种光促的分步反应策略，实现了烯酮与缺电子双烯的[4+2]环加成反应。该方法有望用于含6/5/6并环骨架的活性天然产物分子合成，如lucidumone, cephanolide A, dysambiol等（Fig. 1）。(Doi.org/10.1038/s41467-024-54117-0 )。

作者首先以茚烯酮1和缺电子双烯2作为模型底物，对分子间[4+2]环加成反应进行了研究（Table 1）。研究发现，在395nm光照条件下，[2+2]环加成产物3随着反应时间延长，其dr值在逐渐增大。这表明在光照情况下，化合物3中的C4’-C5’键极有可能存在可逆的裂解和形成。为了提高反应的转化率，作者设计向反应体系中加入催化量的Lewis酸，如LiI、LiBF4、Cu(ClO4)2、Ce(OTf)3等，通过偶极中间体途径实现四元环中C4’-C5’键的裂解，以中等收率得到了预期的[4+2]环加成产物4。条件筛选的结果表明，当使用Mg(ClO4)2时，[4+2]环加成产物4的产率能够提升至85%。作者通过单晶结构对关键中间体3和产物4的相对构型分别进行了确定。

为了进一步探究反应重排的机理，作者首先进行了UV-Vis实验和控制实验（Fig. 2）。实验表明，化合物1和[2+2]中间体3均在395 nm波段有吸收，从而为中间体3的二次激发提供了可能。当体系中不存在Lewis酸时，反应能够以16%的收率得到[4+2]环加成产物4，同时，能够以5%的收率得到亲双烯体1自身二聚产物5。向体系中加入不同的缺电子双烯进行交叉实验，作者能够以17%的收率得到[2+2]环加成产物6。基于此，作者推测反应可能经历两种不同的反应路径：一方面，中间体3被二次激发导致C4’-C5’键的裂解，同时原位形成的自由基中间体A进行重排，形成了C5’-C7’键，得到重排后的[4+2]环加成产物4，同时，作为一种竞争性的反应途径，C2’-C3’键被裂解形成烯醇甲醚1 (path A)；另一方面，偶极中间体的捕获实验证明中间体在Lewis酸存在下，也能通过四元环的开环重排得到产物4 (path B)。

接下来，作者对反应底物的普适性进行了探究（Fig. 3）。研究表明，反应具有良好的官能团兼容性，苯环上C6取代基的电子效应也对反应效率没有明显影响。值得一提的是，非环状的亲双烯体，如查耳酮及其衍生物，也能够以优异的exo选择性和较高的产率得到预期产物。

为了验证该反应的合成应用潜力，作者以此为关键反应，利用茚烯酮51和双烯52进行环加成反应，以86%的收率得到高级中间体53（2.5:1 d.r.）。随后通过四步反应成功实现了天然产物Lucidumone的全合成。值得一提的是，作者通过后续两个光反应的设计，大大减少了合成中官能团反复操作，提高了合成效率。