Cancer Cell | 抑制EZH1/EZH2可以增强CAR T疗效

摘要：肿瘤对嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的耐药性，仍然是临床上的一个重大挑战。尽管免疫治疗，特别是CAR-T细胞疗法在某些类型的血液肿瘤中取得了显著效果，但对于实体瘤或耐药的肿瘤，疗效却有限。因此，如何提高免疫治疗的效果，克服肿瘤的免疫逃逸机制，一直是研

撰文 | 易

肿瘤对嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的耐药性，仍然是临床上的一个重大挑战。尽管免疫治疗，特别是CAR-T细胞疗法在某些类型的血液肿瘤中取得了显著效果，但对于实体瘤或耐药的肿瘤，疗效却有限。因此，如何提高免疫治疗的效果，克服肿瘤的免疫逃逸机制，一直是研究的热点。

近日，宾夕法尼亚大学Marco Ruella团队在Cancer Cell期刊上发表题为EZH1/EZH2 inhibition enhances adoptive T cell immunotherapy against multiple cancer models的研究论文，通过抑制肿瘤驱动基因——组蛋白甲基转移酶EZH1和EZH2的活性使肿瘤细胞变得更具免疫原性，进而提高免疫细胞疗法（如CAR-T和TCR-T细胞疗法）的效果。

为了验证EZH2抑制对CAR-T细胞在人体B细胞淋巴瘤模型中的抗肿瘤效果，作者选择了四种来源于胃癌（GC）的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系（OCI-Ly18、Toledo、SU-DHL-4 和 Karpas-422），这些细胞系在EZH2基因状态上有所不同（分别为野生型或突变型）。实验中使用了次优剂量的tazemetostat （OCI-Ly18、Toledo 和 SU-DHL-4 为500 nM，Karpas-422 为50 nM），以去除全局H3K27三甲基化，但不影响细胞的短期存活或增殖。研究结果显示，最有效的治疗顺序是先用tazemetostat处理肿瘤细胞，并在CART19治疗后继续暴露于tazemetostat。在不同效应细胞与靶细胞比（E:T）的条件下，这一治疗顺序增强了CART19对GC来源DLBCL细胞系的杀伤效果，而不受其EZH2突变状态的影响。特别地，这种联合治疗还显著提高了Karpas-422细胞的杀伤效果，而Karpas-422细胞对单一的CART19治疗存在耐药性。这一发现表明，EZH2抑制不仅需要在治疗前对肿瘤细胞进行预处理，还应在CART19治疗过程中持续维持EZH2抑制。

其次，RNA测序结果显示，与未处理组相比，tazemetostat处理后的肿瘤细胞基因表达谱发生了显著变化，尤其是在暴露于CART19后，涉及免疫反应、B细胞激活与分化、T细胞趋化等相关基因的表达显著上调。EZH2抑制增加了肿瘤细胞表面免疫原性分子的表达，例如MHC-I/II抗原、共刺激分子（CXCL9、CXCL10、CD40）、粘附分子（ICAM1）以及B细胞激活分子等，这些变化增强了肿瘤细胞与CART19细胞之间的相互作用。

作者使用z-Movi平台评估了CART19细胞与肿瘤细胞的亲和力，发现tazemetostat预处理显著增强了CART19细胞对肿瘤细胞的亲和力，表明肿瘤细胞与CAR-T细胞的结合效率增强，表明EZH2抑制促进肿瘤- CAR-T细胞的相互作用。

最后，作者还对EZH1和EZH2的双重抑制剂valemetostat进行了应用，探讨其对增强CAR-T疗法的效果和扩展的作用，发现联合抑制EZH1和EZH2（即使用valemetostat）能够在多种肿瘤中进一步提升CAR-T细胞的效能，表明双重抑制的策略在增强免疫细胞疗法中具有更加显著的效果。