摘要：Uddin SMZ, Komatsu DE, Motyka T, Petterson S. Low-Intensity Continuous Ultrasound Therapies—A Systematic Review of Current State-o

Uddin SMZ, Komatsu DE, Motyka T, Petterson S. Low-Intensity Continuous Ultrasound Therapies—A Systematic Review of Current State-of-the-Art and Future Perspectives. J Clin Med. 2021 Jun 18;10(12):2698. doi: 10.3390/jcm10122698. PMID: 34207333; PMCID: PMC8235587.

治疗性超声研究已有70年历史，其多功能性受频率、强度等因素影响。本文综述低强度连续超声（LICUS）在多种临床疾病中的应用，如组织再生、疼痛管理等。通过PubMed和Google Scholar全面回顾LICUS研究，排除未明确参数或使用高强度脉冲超声的研究。综述显示LICUS在医学领域具有广泛影响，但参数数据存在冲突，需进一步研究以发挥其潜力。

人体对机械力敏感，研究显示机械力通过细胞和分子途径影响器官生长、发育、修复和重塑。机械传导力在细胞外基质中产生应力和应变，引发细胞和分子变化。数据表明全身振动可激活器官再生。

超声波（US）是频率超过20 kHz的机械波，通过介质传播产生机械力。医疗US应用依赖于超声参数（如频率、占空比、波长、能量、功率和强度），这些参数影响超声波在组织中的传输、衰减和反射。在医疗领域，反射波主要用于诊断成像，而衰减波和透射波则用于治疗。

超声强度水平对多普勒效应（10 W/cm²）可产生热量，主要用于HIFU治疗癌症和外科手术。低强度超声（20-1000 mW/cm²）产生的热量较少，受占空比、频率、波长和治疗时间影响。它分为脉冲超声（周期性）和连续超声（无间断声波）。研究表明，低强度脉冲超声（LIPUS）和低强度连续超声（LICUS）对组织再生和治疗疼痛、血栓、骨折愈合、骨质疏松症及骨关节炎等疾病有效。

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US具有热、空化、微流等生物效应，影响因素包括超声参数、组织密度和阻抗。其空化和微流效应通过微泡压缩和折射增加营养交换和药物输送。US是治疗多种疾病的有力工具。LIPUS主要通过机械振动影响，而LICUS则同时具有机械和热效应。LIPUS在医疗应用中有效性已广泛研究，但LICUS效果尚待全面综述。

软组织损伤分为开放性伤口和深层组织损伤。德卢卡斯等人研究了超声治疗在再生医学中的生物学效应，包括细胞分化、增殖、迁移和基质再生。LIPUS和LICUS均能有效治疗这些损伤。愈合过程涉及急性炎症、血管生成、增殖、组织形成和重塑，由多种细胞和分子反应控制。LICUS通过提高一氧化氮水平促进血管舒张和血流量增加，从而增加氧合和营养供应，并促进巨噬细胞迁移以调节炎症。体外研究表明，LICUS能显著增加人内皮细胞中NO水平，并促进血管生成。LICUS还通过调节特定信号通路促进血管生成，并在动物模型中改善肌肉强度和增加成纤维细胞增殖、毛细血管化及肌纤维形成。Vásquez等人的比较研究表明，脉冲超声显著增加了肌肉面积，并提高了胚胎干细胞向心肌细胞的分化率。

超声诱导再生对多种组织有效。怀廷等发现，超声可促进胎儿鼠跖骨软骨细胞增殖。5 MHz超声刺激10天显著增加软骨细胞增殖和基质生成。LICUS刺激促进体外软骨整合，提高排列、间隙闭合、II型胶原蛋白填充及强度。杰克逊等使用跟腱穿刺模型证实LICUS提高断裂强度和生物力学性能。类似研究显示LICUS提高跟腱拉伸强度和能量吸收。斯派罗等在内侧副韧带愈合兔模型中证实LICUS的有效性，提高韧带大小、拉伸强度和能量吸收。

在一项临床研究中，Best等人招募了20名肘部肌腱病患者，接受3 MHz、0.132 W/cm²的LICUS治疗（sam®，ZetrOZ），每天4小时，持续六周。结果显示疼痛在NRS上减轻3.95 ± 2.15分，握力提升2.83 ± 5.52公斤。Draper等人的案例研究也证实了LICUS在治疗运动损伤中的有效性。

LICUS对慢性伤口和糖尿病溃疡有效[42,60]。Ennis等研究UltraMist®疗法（Sanuwave Health, Inc.），用40 kHz、1.25 W/cm²的低强度连续超声波治疗，最长12分钟。临床研究（n=29）显示，治愈率提高69%，通过10周后伤口面积和体积减少量化。Ennis等还证明UltraMist®对133名患者糖尿病足溃疡有效，使用40 kHz和1.25 W/cm²治疗65微米距离4分钟，在12周随访期治愈率40.7%。

LIPUS获FDA批准，可缩短骨折愈合时间40%。而LICUS在骨愈合方面缺乏临床研究支持。杨等在大鼠模型中使用LICUS未发现显著骨形成。El-Bialy等发现脉冲和连续超声波可增加成熟兔下颌骨的骨体积/组织体积。需进一步研究LICUS对骨形成的影响。

慢性疼痛管理是临床难题。急性疼痛分为三阶段：刺激转化学信号、化学信号转电信号、电信号转化学事件。持续激活可致慢性疼痛。治疗药物和康复方法旨在阻断急性痛转慢性痛，但长期用药有副作用。新疗法需针对特定阶段。超声作为非侵入性疼痛管理方法，可单独或与传统疗法结合使用。

LICUS 通过提升温度、血管舒张和新陈代谢缓解肌肉骨骼痛。研究显示其单独或辅助疗法的有效性，改善VAS评分。穆夫蒂克等的68名患者研究显示，0.4 W/cm² 8分钟或0.8 W/cm² 4分钟的LICUS治疗有效，女性反应更积极。帕特森等使用sam®设备3 MHZ、132 mW/cm²刺激LICUS，4周后变化率和疼痛评分显著改善。Yildirim等的随机对照试验显示，1 MHz和1.5 W/cm²的LICUS治疗减少VAS疼痛30%。Srbely和Dickey报道LICUS通过降低触发点敏感性发挥抗伤害作用，PPT平均增加44.1%。贝斯特等证实LICUS对肘部和跟腱病有效，20名受试者6周治疗后疼痛减轻3.94点，握力增加2.83 kg。而LIPUS对慢性髌腱病或肌肉酸痛影响有限。

骨关节炎（OA）是一种慢性退行性疾病。研究表明，低强度脉冲超声（LIPUS）有助于预防OA进展，而最新数据表明低强度连续超声（LICUS）在减缓OA进展方面更有效。钟等人发现，LICUS能显著增加大鼠模型中性粒细胞凋亡。帕克等人的研究显示，LICUS联合透明质酸（HA）注射可提高HA摄入量和半衰期，增加滑液中蛋白聚糖和前列腺素E2的体积，并减少OA诱导关节中的胶原蛋白II和基质金属蛋白酶3。

TAsciooglu等人的临床试验发现，膝骨关节炎患者接受每日5分钟、为期两周的LICUS刺激后，WOMAC指数显著改善。德雷珀等人的研究也证实了LICUS对90名膝关节OA患者的疗效，治疗组（n=55）与安慰剂组（n=35）相比，疼痛减轻更显著。次要功能指标也有改善。周等人的荟萃分析显示，LIPUS治疗能有效减轻骨关节炎相关疼痛并提高行走速度。另一项荟萃分析比较了LIPUS和LICUS，发现两者均能减轻疼痛，但只有LIPUS能增加活动能力。连续超声和脉冲超声均无副作用，但需更多证据确定最佳临床应用。缩写后内容：Asciooglu等研究显示，膝骨关节炎患者经短期LICUS刺激后WOMAC指数改善。德雷珀等证实LICUS对膝关节OA患者有效，治疗组疼痛减轻更明显。周等荟萃分析表明LIPUS能有效缓解骨关节炎疼痛并提高行走速度。另一荟萃分析比较了LIPUS和LICUS的效果，发现两者均减轻疼痛，但仅LIPUS增加活动能力。两种超声无副作用，需进一步研究确定最佳方法。

新数据揭示超声刺激对神经系统具有调控作用，影响神经元活动、抑制和增殖。美国研究显示，超声刺激对神经有短期和长期效应：短期内激活海马神经元，控制信号传递；长期可调节神经递质水平，治疗癫痫等CNS疾病。Xin等发现LIPUS和LICUS减少癫痫模型发作间隔。刘、赵等证实超声刺激对帕金森病和阿尔茨海默病的神经保护作用。金等比较LIPUS和LICUS在激活运动神经元的效果，发现聚焦LIPUS更优。这些研究显示超声刺激在CNS调节中的潜力，但尚需进一步明确LIPUS或LICUS的优势。

超声对周围神经系统刺激显示积极效果。唐斯等人在小鼠模型中发现100%低强度超声（LICUS）促进神经恢复。倪等人证实LICUS有效性，1 MHz，0.2 W/cm²治疗显著改善神经功能和肌肉恢复。Leonid和Gavrilov指出LIPUS激活皮肤电感受器多于LICUS。金等人的系统回顾表明LIPUS可调节脑组织并控制行为。桑吉内蒂等报道LIPUS可用于情绪控制。李等人发现350 KHz刺激增强触觉和痛感反应。目前无明显中枢神经系统或三七总皂甙的不良影响报告，但研究表明超声对PNS的调节效果依赖于特定参数。

US对PNS神经调节的具体机制不明，可能触发四种机制：1）激活电容电流；2）诱导声孔效应；3）激活机械敏感通道；4）声波轴突传输。这些机制可单独或组合激活神经调节。

研究证实，超声在关节和深静脉溶栓方面有效。高强度超声通过热力和空化作用消融血栓，低强度超声则激活尿激酶和链激酶，逐渐溶解血栓。Francis等体外研究发现，1MHz下8W/cm²的LICUS能溶解血浆凝块，未观察到机械崩解，尿激酶和链激酶活性增加。其他低强度超声组也得出相似结果。

高强度下的溶栓现象通过局部温度升高和空化实现，体内外实验结果一致。里格斯等人发现1 MHz和2 MHz的LICUS能有效消融兔子股动脉血栓，而6.3 W/cm²强度无效。苏奇科娃等人在兔子模型中发现40 kHz、0.75 W/cm²的LICUS能增强链激酶活性，减少热效应和组织损伤。40 kHz、0.8 W/cm²的LICUS显著减少大鼠脑卒中模型中的脑梗塞。超声强度可通过导管直接作用于凝块，减少血管壁损伤和热效应。特鲁贝斯坦等人使用26.5 kHz的高强度超声机械性扰乱狗髂血管中的血栓，最小化细胞损伤。Nedelmanna等人的体外实验显示20 kHz频率下血栓消融效果最佳，表明低频更适合溶栓。Chen等人的临床研究证实了LIPUS联合阿替普酶治疗急性缺血性卒中的效果，而阿吉亚尔等人证明了LIPUS在改善ST段抬高患者微血管阻塞和心肌动力学方面的功效。需进一步研究评估LICUS的有效性和优化参数。

US透皮递送效果受介质阈值和声学解耦影响。20-100 kHz频率下，递送效率随0.1-0.3 W/cm²功率增加；1-3 MHz频率下，递送效率可达0.1-10 W/cm²。宫崎等发现，在1 MHz频率下，0.75 W/cm²的软膏在大鼠中透皮递送效果最佳，持续时间为10分钟。

脉冲持续时间对超声导入效果至关重要。LICUS通过增加组织温度来增强渗透性，但需控制频率和强度以减少损伤。研究表明，LIPUS能有效穿过皮肤和血脑屏障，促进药物输送和抑制肿瘤。例如，1 MHz、1.5 W/cm²的LICUS能显著提高酮洛芬在滑膜组织中的浓度。另一项研究发现，20 kHz、20%振幅的连续超声能显著增加药物输送。兰格等人使用长持续时间的LICUS提高了水杨酸的透皮药物递送。马斯特森等人也发现长持续时间LICUS能提高双氯芬酸钠的渗透率。Madzia等人的临床研究显示，LICUS结合双氯芬酸钠贴剂能显著减轻膝关节OA患者的疼痛并改善功能。Schoellhammer等人通过双频方法增强了药物输送，发现20 kHz和40 kHz频率下声空化现象增加，且离体葡萄糖和胰岛素超声传导输送水平提高。尹等人也报告了类似结果，增强了盐酸青藤碱向猪皮肤的输送。

LICUS 不仅用于皮肤超声导入。兹德里克等在 880 kHz 和 0.19-0.56 W/cm² 下，5 分钟内将亲水性染料递送至兔角膜，0.56 W/cm² 的染料量是其他条件下的 10 倍以上，90 分钟内消失，但可能损伤上皮细胞。凯恩-肖德等评估 LICUS 在不同频率下对指甲穿透力的影响，发现 800 kHz 和 1 MHz 下染料渗透明显更高。庞等证实 LICUS 在体外伤口愈合模型中有效。这些研究显示 LICUS 在超声导入和药物输送方面的潜力。

研究显示，低强度超声（LIPUS）在声动力疗法中有效，包括化疗、基因递送和抗血管治疗。这种疗法通过空化和升温作用，最小化对周围组织的伤害。最有效的频率和强度为1.0-2.0 MHz和0.5-3.0 W/cm²。研究表明，LIPUS能抑制ERK1/2和AKT通路，增强化疗效果，并在体外和体内模型中诱导癌细胞凋亡。微泡、胶束和脂质体的超声增强了化疗药物的输送。联合光敏剂和LICUS可增强细胞死亡。LICUS还增强了化疗剂的人铁蛋白纳米颗粒的递送，并在骨转移模型中增加唑来膦酸盐的摄取。LICUS不仅增强化疗效果，还提高了基因递送效率。尽管LICUS提供了一种靶向癌细胞的潜在工具，但其在肿瘤治疗中的应用仍限于体外和临床前研究。

尽管超声治疗多种疾病的数据几十年来鼓舞人心，但主要限于临床前研究。主要障碍是超声参数优化，这依赖于频率、占空比、波长、能量等参数，且需根据疾病生物学特性调整。组织密度和类型对能量损失至关重要，需适当动物和细胞模型研究超声有效性。体外细胞系、3D培养物、动物模型和手术方法的正确使用对临床转化至关重要。实验设计、样本量和人口统计对临床治疗成功也非常重要。

超声治疗的临床应用受限于设备尺寸、技术知识及优化参数。主要用于康复，需患者频繁访问中心并由专业人员操作，如UltraMist®伤口愈合技术。技术进步使得设备小型化，如EXOGEN®（LIPUS，1.5 MHz，30 W/cm²，每天20分钟）和sam®（LICUS 3 MHz，0.132 W/cm²，每天4小时），均获FDA批准。这些设备可家用，但效果受限于患者依从性。

超声研究多聚焦于LIPUS，但近二十年数据显示LICUS在治疗多种疾病方面成效显著。LICUS已获批准用于伤口愈合、疼痛管理和软组织再生。临床和临床前数据揭示其在神经调节、癌症治疗和溶栓方面的潜力。需进一步研究优化参数以促进临床应用。LICUS效果受超声参数影响，需考虑目标组织的生物学和声学特性。其临床转化依赖于精确的临床前模型选择和统计分析，以及模型与临床意义的相关性考量。

LICUS和LIPUS的对比研究稀缺，需通过调整占空比来直接比较二者效果。LIPUS依赖力传导，而LICUS激活热传导和力传导，各有优势。本文系统评估了LICUS作为一种低成本、非侵入性治疗手段的潜力，证实其在疼痛和软组织损伤治疗中的有效性，并在肿瘤学、血栓治疗和药物输送等领域展现出广阔前景。

来源：嘉嘉说科学