摘要：作为生命活动的指挥中枢，大脑堪称自然界最精密的生物信息处理系统。其内部数以千亿计的神经元呈现出惊人的多样性，这种细胞异质性构成了高等生物复杂神经功能的物质基石。在胚胎发育过程中，大脑的形成过程展现着精妙的时空编码规律——从神经前体细胞的命运决定到成熟神经网络的
作为生命活动的指挥中枢，大脑堪称自然界最精密的生物信息处理系统。其内部数以千亿计的神经元呈现出惊人的多样性，这种细胞异质性构成了高等生物复杂神经功能的物质基石。在胚胎发育过程中，大脑的形成过程展现着精妙的时空编码规律——从神经前体细胞的命运决定到成熟神经网络的组建，每个环节都遵循着精确的分子调控程序。
在这复杂的神经版图中，下丘脑犹如镶嵌在皮层下的功能枢纽。该区域通过众多核团的精密排布，形成了独特的神经元集群生态系统，使其成为研究神经元异质性起源、结构和功能复杂性形成机制的理想模型【1】。下丘脑是生命维持系统的中央处理器：既掌管基础代谢和昼夜节律（睡眠-觉醒周期、摄食和能量消耗），又协调复杂的社会行为（情绪、生殖本能）；既调控自主神经的稳态（体温、体液），又整合内分泌的级联反应（激素分泌调控）【2-5】。
从发育视角看，下丘脑功能模块的精准组装与其神经元多样性时序性产生密不可分。这种神经元命运的交响乐章，一旦出现紊乱，将直接导致代谢综合征、睡眠障碍、情感障碍等贯穿生命全程的病理现象。当前研究面临双重挑战：在分子细胞层面，下丘脑的模式生成、细胞谱系和神经元命运调控网络尚不清楚；在进化层面，灵长类动物乃至人类独有的特征及其演化机制仍有待破译。因此，解析人类下丘脑的发育过程和演化特点，将为我们了解生命的稳态维持和本能行为机制提供重要的理论基础。
2025年4月8日，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰团队在Developmental Cell期刊上发表题为Transcriptional conservation and evolutionary divergence of cell types across mammalian hypothalamus development的文章，从下丘脑模式生成，神经谱系发生、神经元演化特征等角度，探讨了小鼠、猕猴和人类下丘脑的发育编程和演化方式。
为了探究哺乳动物下丘脑的发育编程机理和跨物种演化规律，研究团队收集了人类胚胎5-24孕周共9个时间点的下丘脑样本，猕猴胚胎3个关键发育期的下丘脑组织，并整合了小鼠13个发育时间点的下丘脑数据，构建了总数超过35万细胞量的跨物种下丘脑发育图谱，并构建了全球首个下丘脑发育综合数据库（访问地址： https://hypoatlas.org/ ）
保守的模式生成机制
在早期发育中，大脑通过梯度性分布外源性形态发生素和内源表达的转录因子，共同调控模式生成（neural patterning）。研究团队首先结合单细胞和空间转录组学定义了9个下丘脑祖细胞区（progenitor domains），发现下丘脑沿着前后轴被FOX基因家族因子所分割，从前至后分别是FOXG1、FOXD1、FOXD2、FOXB1和FOXA1等。我们又分析了形态发生素（Shh、Wnt、Fgf、Bmp和Rspo等分泌因子）的空间表达模式，提出下丘脑的区域化是由进化保守的“三级组织者”塑造的。吴青峰团队首次提出这个概念，并鉴定出三个“三级组织者”。
下丘脑的多谱系发生
大脑皮层的锥体神经元由统一的细胞谱系产生。研究团队发现了下丘脑的多谱系起源，不同的祖细胞区可以产生不同的神经元集群，形成特定的谱系。通过算法开发，团队重建祖细胞区、中间前体细胞和神经元类型之间的谱系关系，系统绘制了下丘脑神经元发育系谱树，并鉴定了一系列人类和小鼠共享的谱系转录因子，它们推动下丘脑的谱系发生和发展。吴青峰团队前期提出了“级联放大论”来阐释下丘脑神经元多样性的发生（Cell Stem Cell, 2021）；当前这项研究中发现的“多谱系起源”如同为神经元多样性装上了“多重引擎”，共同驱动形成了下丘脑复杂的神经元图谱。
人类下丘脑神经元的进化特征
尽管下丘脑模式生成和神经谱系发生机制在物种间是保守的，团队意外地发现了同源神经元在四个方面的物种差异：相对丰度、分子表达、空间分布和神经化学特征。第一，人类胚胎下丘脑存在一群特殊的ONECUT1+LHX1+神经元亚型，而小鼠下丘脑中比较罕见；第二，人类下丘脑神经元表达更多的受体，配体，离子通道等；第三，在空间分布上，人类的GnRH和GHRH神经元在下丘脑中的分布更为广泛，展示出特殊的分布特征；第四，通过对下丘脑多巴胺神经元的分析，团队揭示了物种间可能发生了神经递质（多巴胺-谷氨酸和多巴胺-γ-氨基丁酸）和神经肽-神经递质耦合的潜在转变。这些发现为理解人类下丘脑神经元的演化策略、功能上的自适应性和疾病中的易感性提供了理论依据。
图. 跨物种下丘脑发育及演化机制
综上所述，这项研究揭示了哺乳动物下丘脑在模式生成机制和神经元谱系等方面的进化保守性；同时，发现了人类下丘脑神经元在四个方面的进化特征，为理解下丘脑发育、功能、疾病以及演化，奠定了重要的理论基础。
中国科学院遗传发育所吴青峰研究员、华大生命科学研究院刘龙奇为该论文的共同通讯作者。中国科学院遗传发育所博士生陈振华、张宇虹、孙雪莲；北京华大研究院潘涛涛，高美茜；重庆医科大学附属第三医院王奔为共同第一作者。
制版人： 十一
参考文献
1. Fong H, Zheng J, Kurrasch D. The structural and functional complexity of the integrative hypothalamus.Science. 2023 Oct 27;382(6669):388-394.
2. Burbridge S, Stewart I, Placzek M. Development of the Neuroendocrine Hypothalamus.Compr Physiol. 2016 Mar 15;6(2):623-43.
3. Mei L, Osakada T, Lin D. Hypothalamic control of innate social behaviors.Science. 2023 Oct 27;382(6669):399-404.
4. Adamantidis AR, de Lecea L. Sleep and the hypothalamus.Science. 2023 Oct 27;382(6669):405-412.
5. Hajdarovic KH, Yu D, Webb AE. Understanding the aging hypothalamus, one cell at a time.Trends Neurosci. 2022 Dec;45(12):942-954.
学术合作组织
战略合作伙伴
来源：陈沫岑与她的科学讲堂
