PROTAC之后，DePLT来了 | Nature子刊

摘要：靶向蛋白降解剂（TPD）相比传统的小分子抑制剂具有潜在优势。PROTAC、LYTAC等异双功能分子同时“捕获”效应蛋白（如E3连接酶）及兴趣蛋白（POI，即靶蛋白），以诱导致病蛋白通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）或溶酶体途径降解。

靶向蛋白降解剂（TPD）相比传统的小分子抑制剂具有潜在优势。PROTAC、LYTAC等异双功能分子同时“捕获”效应蛋白（如E3连接酶）及兴趣蛋白（POI，即靶蛋白），以诱导致病蛋白通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）或溶酶体途径降解。

然而，从药理学的角度，嵌合体类药物（如PROTAC为蛋白水解靶向嵌合体，LYTAC为溶酶体靶向嵌合体）具有自身的一些挑战。从结构上来说，嵌合体由一个linker连接两个binder组成，往往展现出较差的类药特性，导致分子在作用部位的积累不足，增加了“off-target”或“off-tissue, on-target”的风险。从机制上来说，有效的TPD需要形成嵌合体-效应蛋白-兴趣蛋白（chimera–effector–POI）三元复合物，这需要局部剂量和蛋白质丰度之间的精确时空协调，为药物开发和递送带来了进一步的挑战。

为解决这些问题，12月3日，发表在 Nature Biotechnology 杂志上的一项研究中，来自威斯康星大学麦迪逊分校的一个科学家团队开发了一个将兴趣蛋白binder-效应蛋白偶联物（POI binder–effector protein conjugates）靶向递送到患病部位的平台。

利用血小板回到伤口区域并在激活后释放其表面和细胞内内容物的能力，研究团队首先将兴趣蛋白（POI，即靶蛋白）的配体（binder）预先“拴到”血小板中的分子伴侣热休克蛋白90 （HSP90）上（采用共价结合，不改变HSP90的功能）。基于HSP90能够调节蛋白降解的特性，科学家们创建了一个能够在体内降解细胞内和细胞外POI的新型TPD平台——血小板降解剂（degrader platelets，DePLT）。

DePLT在出血性病变内降解细胞内或细胞外POI（来源： Nature Biotechnology ）

研究人员预计，DePLT会特异性粘附在出血性病变上，并在凝血级联激活后释放兴趣蛋白（POI）配体–HSP90偶联物。激活的DePLT可通过两种模式介导靶细胞的靶向蛋白降解：1）装载进血小板衍生微粒（PMP）中的HSP90可以劫持UPS来降解细胞内的POI，2）释放到环境中的游离HSP90可以诱导细胞外POI的溶酶体降解。

激活的DePLT通过PMP介导的膜融合转移BRD4配体标记的HSP90到癌细胞中，然后通过UPS降解BRD4。（来源： Nature Biotechnology ）

在乳腺癌细胞中，研究人员使用BRD4作为DePLT降解细胞内POI的案例。DePLT将预先标记了BRD4配体的HSP90包装到PMP中，然后递送到靶细胞，在靶细胞中与BRD4形成二元复合物，启动UPS介导的降解。此外，研究还观察到，预先标记了PD-L1配体的HSP90从活化的血小板中释放出来，之后捕获癌细胞表面的PD-L1，并通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1 （LRP-1）介导的内吞作用进入靶细胞，重定向PD-L1进行溶酶体降解。