摘要：2025年3月27日，安徽医科大学王华、李家斌共同通讯在GUT（IF=23.1）在线发表题为“Stressed hepatocyte sustains alcohol-associated hepatitis progression by producing

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中性粒细胞浸润和肝细胞损伤是酒精性肝炎(AH)不可或缺的标志，然而中性粒细胞和肝细胞之间的潜在干扰及其在AH发病机制中的作用仍不清楚。

2025年3月27日，安徽医科大学王华、李家斌共同通讯在GUT（IF=23.1）在线发表题为“Stressed hepatocyte sustains alcohol-associated hepatitis progression by producing leukocyte cell-derived chemotaxin 2”的研究论文，该研究表明应激肝细胞通过产生白细胞趋化因子2维持酒精相关肝炎的进展。

RNA测序分析确定了几种嗜中性粒细胞趋化因子，它们在AH患者的肝细胞中升高，包括在AH中的作用仍然未知的LECT2。AH患者肝细胞中LECT2水平升高，与AH的严重程度呈正相关。乙醇喂养的小鼠也表现出肝脏LECT2升高，这通过抑制内质网应激而消除。功能研究表明，乙醇诱导的肝损伤在Lect2缺陷小鼠中得到改善，但在Lect2肝脏过度表达的小鼠中恶化。此外，LECT2通过与中性粒细胞膜蛋白prohibitin 2 (PHB2)的相互作用促进活性氧簇(ROS ),从而加剧了乙醇诱导的肝损伤。通过直接与PHB2结合，LECT2破坏了PHB1/ PHB2异二聚体的稳定结构，从而导致PHB2降解、ROS积累、中性粒细胞活化和中性粒细胞细胞外陷阱形成。此外，通过Lect2 shRNA对LECT2进行治疗性干预改善了乙醇诱导的肝损伤。该研究通过LECT2-PHB2相互作用确定了中性粒细胞和肝细胞之间的一种新的恶性循环，通过靶向LECT2来减轻患者的AH，提出了一种有希望的治疗干预。

酒精相关性肝病(ALD)是一种全球性的主要慢性肝病，从脂肪变性到肝细胞癌(HCC)都面临治疗挑战。酒精相关性肝炎(AH)是一种以黄疸、高肝功能失代偿风险和高短期死亡率为特征的急慢性肝损伤。目前，AH缺乏FDA批准的治疗方法，这突出表明迫切需要集中干预以逆转其不可逆状态。炎症，特别是涉及中性粒细胞的炎症，在AH进展中至关重要。中性粒细胞细胞外陷阱(NET)的过度或异常形成构成了AH的特征之一，进一步加重了肝损伤。很明显，中性粒细胞和NET在AH进展中起着至关重要的作用。

是什么触发了过度活跃的网络形成的不平衡以及潜在的分子机制仍然不清楚。传统上，应激肝细胞被视为酒精肝损伤的结果。然而，最近的研究结果强调了它们在肝脏炎症中的积极作用，即释放加重损伤的介质。受损肝细胞分泌趋化因子，如C-X-C基序趋化因子配体1 (CXCL1)，将中性粒细胞吸引到损伤部位。了解应激肝细胞和中性粒细胞激活之间的相互作用对于开发有效的AH疗法至关重要。

AH患者中LECT2表达增加，并与AH严重程度呈正相关（图源自GUT）

白细胞细胞衍生趋化因子2 (LECT2)是一种由肝细胞产生的肝因子，在具有促炎和促纤维化作用的肝功能中发挥重要作用。研究显示，在CCl4刺激肝细胞后，LECT2水平升高，通过Tie1受体促进肝纤维化。在各种肝脏疾病中发现LECT2水平升高，包括慢性乙型肝炎、急性肝衰竭、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病和HCC，表明其与肝损伤和炎症有关。然而，升高背后的分子机制。

该研究提供了证据，乙醇应激肝细胞中LECT2的升高通过促进NET的形成而显著导致肝损伤。这种过度的网络形成随后攻击肝细胞并导致进一步的LECT2释放。因此，在AH的发病机制中出现了一个涉及应激肝细胞和中性粒细胞的恶性循环。机制研究表明中性粒细胞上的prohibitin 2 (PHB2)识别的LECT2增加，导致ROS积累，增强网形成。该发现阐明了应激肝细胞和中性粒细胞在AH进展中的复杂相互作用。通过强调LECT2在调节乙醇诱导的肝损伤中的关键功能，研究提出了治疗AH患者肝损伤的潜在治疗策略。

参考信息：

https://gut.bmj.com/content/early/2025/03/26/gutjnl-2024-334318?rss=1

来源：临床肝胆病杂志一点号