摘要：在全球心血管疾病负担持续加重的背景下，难治性高血压（RH）被视为血压管理的一大挑战，其患病率明显上升，显著增加了心脏和肾脏疾病相关终点事件的风险。传统的阶梯治疗方案面临药物耐受性差、靶器官保护不足以及血压节律调控缺失等问题，亟需创新的治疗策略。近年来，RH领域
在全球心血管疾病负担持续加重的背景下，难治性高血压（RH）被视为血压管理的一大挑战，其患病率明显上升，显著增加了心脏和肾脏疾病相关终点事件的风险。传统的阶梯治疗方案面临药物耐受性差、靶器官保护不足以及血压节律调控缺失等问题，亟需创新的治疗策略。近年来，RH领域涌现出多种创新药物，这些药物在药理机制和临床应用上均有所突破，为血压控制不佳的患者提供了新的治疗选择。
什么是难治性高血压？
在强化生活方式干预的情况下，同时服用3种不同类型降压药（包含噻嗪类利尿剂）≥4周，且每种药物均为最大剂量或最大耐受剂量，如诊室血压仍≥140/90mmHg或24h动态血压平均值≥130/80mmHg或家庭血压平均值≥135/85mmHg；或需服用≥4种降压药物血压才能达标，则可诊断为RH。
创新降压药物在难治性高血压中的应用
01 非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
代表药物：艾沙利酮（Esaxerenone）
Esaxerenone是日本研发的一种创新药物，具有高选择性，可精准阻断盐皮质激素受体（MR），有效克服传统MRA使用中的剂量限制性不良反应（如性激素相关副作用）。
在Hypertens Res上发表的一项多中心、开放标签的3期试验事后分析结果显示，与依普利酮相比，Esaxerenone能够显著降低夜间及清晨收缩压，尤其对于老年患者和存在非杓型夜间血压异常的患者。与依普利酮相比，Esaxerenone在12周治疗后，显著改善了非杓型及反杓型血压节律异常患者的动态血压控制。这一优势使其在优化夜间和清晨血压方面表现突出，为螺内酯不耐受的患者提供了有效的替代方案，有望用于RH治疗。
02 脑氨肽酶A抑制剂（LAPA）
代表药物：Firibastat
Firibastat作为首款中枢性肾素-血管紧张素系统调节剂，可通过抑制脑氨肽酶A，阻断血管紧张素II（Ang II）向血管紧张素III（Ang III）的转化，发挥中枢性降压作用。
虽然Firibastat在机制上显示出了良好的降压前景，但FRESH试验结果显示其未达到预期的降压效果：无论是白天还是夜间的平均血压变化，两组患者之间均无显著统计学差异。
03 双重内皮素受体拮抗剂（ERA）
代表药物：Aprocitentan
作为全球首个双重ERA，Aprocitentan可通过同步阻断内皮素A受体（ETA）和内皮素B受体（ETB），全面抑制内皮素-1（ET-1）介导的血管平滑肌收缩、内皮功能障碍及器官纤维化进程。
关键性III期PRECISION试验数据显示，相较于安慰剂组，Aprocitentan 12.5mg和25mg治疗4周后收缩压显著下降。基于此循证证据，美国FDA于2024年3月通过优先审评程序批准其用于RH治疗，成为近20年以来首个全新作用机制的降压药物，亦为醛固酮受体拮抗剂（螺内酯/依普利酮）治疗后血压未达标患者提供靶向ET-1通路的补充治疗策略。
值得注意的是，Aprocitentan的处方信息中包括一个胚胎-胎儿毒性的黑框警告，孕妇使用Aprocitentan可能会导致严重的出生缺陷。
由于胚胎-胎儿毒性风险，Aprocitentan只能通过风险评估和缓解策略（REMS）计划获得。处方医师和配售Aprocitentan的药房必须获得TRYVIO REMS认证。
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04 小分子醛固酮合酶抑制剂
代表药物：Baxdrostat
作为高选择性醛固酮合酶抑制剂，Baxdrostat可通过特异性靶向醛固酮生物合成的限速酶CYP11B2（11β-羟化酶）发挥作用，而对同源的CYP11B1（皮质醇合成关键酶）无明显抑制作用。其差异化机制避免了糖皮质激素合成通路的脱靶效应，显著降低了传统非选择性醛固酮合成酶抑制剂相关的不良反应风险。
BrigHtn II期多中心、随机、双盲试验结果显示，在RH患者中，Baxdrostat可剂量依赖性降低血压，其中在2mg剂量时，收缩压和舒张压相较安慰剂均显著降低。校正安慰剂效应后仍维持显著差异。该研究确证了靶向CYP11B2的精准治疗策略在RH中的临床价值。安全性分析显示，2mg剂量组不良事件发生率较安慰剂组增加，但未出现严重低血钾或内分泌紊乱事件，总体耐受性良好。
然而，后续公布的HALO试验结果显示，任何剂量的Baxdrostat均未达到主要终点。该研究针对非难治性的未控制高血压人群，因入组标准宽泛、依从率欠佳及随访周期不足等因素，最终结果为阴性。此外，该研究人群并不能严格归类为RH患者，因此Baxdrostat在未来RH或未控制高血压中的应用具有一定的不确定性。
结论
Esaxerenone与Aprocitentan在RH治疗中具有明确的临床价值，Esaxerenone可优化血压节律控制，Aprocitentan可为多药耐药患者提供新选择。
Baxdrostat相关试验结果不一，仍需进行相关试验以探究其在RH或未控制的高血压患者中的疗效。
首款LAPA类药物Firibastat未达到预期降压疗效，未来仍需重新评估相关靶点策略。
Firibastat作为首款中枢性肾素-血管紧张素系统调节剂，可通过抑制脑氨肽酶A，阻断血管紧张素II（Ang II）向血管紧张素III（Ang III）的转化，发挥中枢性降压作用。
虽然Firibastat在机制上显示出了良好的降压前景，但FRESH试验结果显示其未达到预期的降压效果：无论是白天还是夜间的平均血压变化，两组患者之间均无显著统计学差异。
此外，siRNA等基因疗法虽处早期阶段，但其长效优势值得持续关注。
参考文献：
1.Alomar SA, et al. Firibastat, the first-in-class brain aminopeptidase a inhibitor, in the management of hypertension: A review of clinical trials. Avicenna J Med. 2021;11(1):1-7. Published 2021 Jan 5.
2.Markus Schlaich, MD, et al. Sustained blood pressure lowering effect with the dual endothelin receptor antagonist aprocitentan in resistant hypertension: Results from a randomized controlled study including a withdrawal phase.
3.Mason W. Results from a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety profile of baxdrostat in patients with treatment-resistant hypertension (BrigHtn study).
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来源：医脉通心内频道
