Cancer Cell | 邵志敏/江一舟/杨文涛/李俊杰揭示肿瘤空间特征对新一代抗HER2 ADC药物疗效的影响

摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。其中，HER2阳性乳腺癌是一类以HER2基因扩增和过表达为特征的乳腺癌分子亚型，约占乳腺癌的15~20%，具有侵袭性强、易复发转移的特点。随着靶向治疗药物的突破性进展，HER2阳性乳腺癌已成为实体瘤靶向治疗研究的典范。近年来，

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。其中，HER2阳性乳腺癌是一类以HER2基因扩增和过表达为特征的乳腺癌分子亚型，约占乳腺癌的15~20%，具有侵袭性强、易复发转移的特点。随着靶向治疗药物的突破性进展，HER2阳性乳腺癌已成为实体瘤靶向治疗研究的典范。近年来，抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）发展迅速，以德曲妥珠单抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）为代表的新一代抗HER2 ADC药物，正在重塑乳腺癌的临床用药格局。然而，现有研究表明，不同患者对这类药物的敏感性存在显著差异，其内在机制涉及复杂的肿瘤异质性和肿瘤微环境特征。然而目前对新一代抗HER2 ADC药物的敏感性标志物和耐药机制仍缺乏系统认识，临床上也亟需建立能够预测其疗效的实用工具来指导患者的精准用药。

2025年4月10日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、杨文涛教授、李俊杰副主任医师团队，在Cancer Cell杂志上发表题为Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer的文章。他们基于HER2阳性乳腺癌新辅助临床试验队列开展转化研究，结合数字病理和空间组学技术揭示了影响新一代抗HER2 ADC药物SHR-A1811疗效的肿瘤空间特征，并利用人工智能方法构建了首个可以预测新一代抗HER2 ADC药物的实用模型。

FASCINATE-N是一项由复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科发起的II期乳腺癌新辅助治疗平台型临床研究。其中的HER2阳性乳腺癌治疗臂旨在对比目前标准双靶治疗方案与各种新型抗HER2治疗方案在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的有效性与安全性。根据研究者先前的报道（Ann Oncol. 2025 Mar 4:S0923-7534(25)00082-1. doi: 10.1016/j.annonc.2025.02.011. ），国产创新药SHR-A1811单药方案的病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）达到63%，与标准四药双靶方案（PCbHP）相当，且安全性总体可控。根据既定的临床试验研究计划，研究人员进一步开展转化研究探索SHR-A1811的敏感标志物。基于新一代ADC药物的药理作用特点（与微环境免疫细胞互作、旁观者效应等），研究者重点关注了肿瘤的空间结构：① 基于穿刺组织的H&E图像识别了肿瘤、间质、免疫三类细胞，并提取了细胞的空间位置信息和拓扑学特征；② 基于HER2 IHC染色图像识别了不同HER2染色强度的肿瘤细胞（由迪英加科技提供技术支持），并提取了细胞的空间位置信息和拓扑学特征；③ 利用空间组学技术（10x Genomics Xenium平台，由上海善准医疗提供检测），获取了数百万个细胞的亚群分类信息及空间位置。

研究者发现，肿瘤空间特征在患者对SHR-A1811治疗的反应中发挥关键作用，并且在不同激素受体（hormone receptor，HR）亚组中存在显著差异：

（1）在HR阴性亚组中，肿瘤免疫微环境的空间特征与疗效显著相关。在达到pCR的肿瘤中，基线穿刺样本中的免疫细胞更加富集，且免疫细胞与肿瘤细胞的距离更短，H&E图像上表现为免疫细胞向肿瘤细胞巢的浸润更加显著。空间组学数据显示，众多浸润的免疫细胞中，细胞毒性T细胞（CD8+ cytotoxic T）与疗效的关系最为密切。而在未达到pCR的患者中，不仅免疫细胞的浸润程度更低，细胞毒性T细胞与肿瘤细胞间的PD-1/PD-L2互作也更加显著。

（2）在HR阳性亚组中，HER2强阳性肿瘤细胞的空间分布则发挥了更加重要的作用。研究人员发现，在达到pCR患者的肿瘤中，HER2强阳性细胞的聚集程度更低，空间分布更加均匀；而未达到pCR患者的肿瘤中，HER2强阳性细胞聚集程度更高，形成大片、成簇的肿瘤细胞巢。空间组学数据的进一步的分析发现这种成簇分布的空间特征与肿瘤细胞中调高的腔面样（luminal-like）分子特征相关。

值得一提的是，研究者发现上述肿瘤空间特征与传统PCbHP双靶治疗的疗效无关，提示这些特征是新一代抗HER2 ADC药物所特有的。研究者进一步整合了患者的临床病理特征、H&E染色数字病理图像和HER2 IHC染色数字病理图像，应用人工智能方法提取并筛选关键变量，建立了能够预测SHR-A1811疗效的实用模型，其在训练集和验证集中的曲线下面积（AUC）分别达到0.95和0.86，用于预测其他同类药物（如T-DXd）的AUC也达到0.8以上。

综上所述，该研究首次系统地揭示了肿瘤空间特征对新一代抗HER2 ADC药物疗效的影响，为进一步研究该类药物的敏感和耐药机制奠定了基础。同时，该研究建立了首个可以准确预测新一代抗HER2 ADC药物疗效的模型，为这类新型药物的精准应用提供了参考工具。

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、杨文涛教授和李俊杰副主任医师为本文通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院马丁副研究员、博士研究生戴磊杰、硕士研究生吴相荣和研究助理刘成林为本文共同第一作者。邵志敏/江一舟教授团队长期致力于乳腺癌的精准治疗和基础和转化研究，目前正在招聘研究助理、行政助理/科研护士/临床协调员（CRC），欢迎联系咨询。