摘要：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是成人终末期慢性肾脏病（ESKD）的主要遗传性病因之一，其发病机制复杂，且目前尚无根治方法。近年来，随着对ADPKD病理生理机制研究的不断深入，发现代谢异常在疾病进展中发挥关键作用，尤其是糖代谢、脂代谢及线粒体功能失调。非药物

编者按：

一、ADPKD的疾病背景与代谢异常

ADPKD是一种遗传性肾脏疾病，由PKD1和PKD2基因突变引起，其中PKD1突变占85%，导致更严重的疾病进程。该病在欧洲的患病率约为每百万人口329例，占ESKD病例的5%~15%。患者通常在45~55岁（PKD1突变）或65岁以上（PKD2突变）需要肾脏替代治疗。多囊肾病（PKD）可能的发病机制见图1。

图1. 多囊肾病（PKD）涉及的可能机制

研究表明，ADPKD存在代谢缺陷，与囊性上皮细胞增殖和囊肿生长密切相关，且与肥胖存在代谢特征和通路的重叠。ADPKD的代谢异常机制如下：

糖代谢失调：ADPKD肾脏细胞表现出“瓦伯格效应”，即依赖有氧糖酵解而非氧化磷酸化供能。动物模型中，抑制糖酵解可减少囊肿增殖。高血糖环境加速囊肿生长，提示血糖控制的重要性。

脂代谢与脂肪酸氧化缺陷：脂肪酸β-氧化能力下降导致脂质堆积，激活炎症和纤维化。PPARα激动剂非诺贝特可增强脂肪酸氧化，减缓囊肿形成。而Hnf4α缺失则加重疾病进展。

氨基酸代谢异常：囊肿上皮细胞对谷氨酰胺的依赖性增强，谷氨酰胺酶抑制剂（如BPTES）在部分模型中显示抗囊肿作用。精氨酸代谢紊乱也可能通过调控尿素循环影响囊肿生长。

自噬与线粒体功能障碍：自噬缺陷导致异常蛋白积累，而线粒体结构异常（如碎片化）和功能下降（ROS增加、呼吸链受损）进一步加剧细胞损伤。激活自噬（如使用雷帕霉素衍生物）可减缓囊肿进展。

二、针对ADPKD代谢通路的非药物干预方法

（一）饮食干预

限制热量摄入：持续的热量限制可通过抑制mTOR信号通路、激活AMPK等机制，减少肾脏囊肿细胞的增殖，从而延缓肾脏体积增大和功能恶化。例如，在动物模型中，40%的热量限制即使在疾病晚期开始，也能显著减缓甚至逆转ADPKD的进展。除了减缓肾脏病变外，还能改善全身代谢状况，如降低体重、改善胰岛素敏感性、调节血脂等，进而降低心血管疾病风险，这对于ADPKD患者的整体健康具有重要意义。

低蛋白饮食：适量减少蛋白质摄入有助于减轻肾脏负担，降低蛋白尿，可能延缓肾功能恶化。但需注意保证足够的优质蛋白摄入，以维持身体的正常生理功能。

低碳水化合物饮食：如生酮饮食，通过限制碳水化合物摄入，使身体进入生酮状态，产生酮体作为能量来源，从而减少囊肿细胞的有氧糖酵解，抑制mTOR通路，减缓囊肿生长。不过，这种饮食方式可能需要严格控制和专业指导，以避免潜在的副作用，如酮症酸中毒等。

低脂肪饮食：减少脂肪摄入，尤其是饱和脂肪和反式脂肪，有助于控制血脂水平，降低心血管疾病风险。同时，一些研究表明，特定的脂肪代谢途径在ADPKD中存在异常，调整脂肪摄入可能对疾病进展产生一定影响。

维生素与补充剂：维生素D缺乏与ADPKD进展相关，补充活性维生素D（如骨化三醇）可能具有肾保护作用。姜黄素与银杏内酯B的联合使用在动物模型中显示协同抑制囊肿生成，但临床证据有限。

（二）生活方式调整

控制体重：肥胖是ADPKD患者肾脏病变进展的危险因素之一。体重增加会激活mTOR通路，促进囊肿生长，而通过饮食控制和适度运动减轻体重，可降低肾脏负担，延缓肾功能恶化。

戒烟：吸烟会加速肾脏囊性病变的进展，增加心血管疾病风险，对ADPKD患者的肾脏和整体健康产生负面影响。通过健康教育、心理支持和药物辅助等方式帮助患者戒烟，减少吸烟对肾脏和心血管系统的损害。

三、针对ADPKD代谢通路的药物干预方法

1、Tolvaptan（托伐普坦）

托伐普坦是一种高选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，通过阻断血管加压素与V2受体的结合，抑制cAMP的产生，减少囊肿细胞的增殖，从而延缓囊肿生长和总肾体积（TKV）的增加，推迟ESKD的发生。

目前被推荐用于高风险快速进展的ADPKD患者。使用托伐普坦时需根据患者的具体情况（如年龄、肾功能、疾病进展风险等）个体化调整剂量，通常剂量为每天60~120 mg，分次服用。治疗过程中需密切监测患者的肝功能等指标，以确保用药安全。

2、AMPK激活剂

AMPK在肾脏中高表达，参与调节多种生理过程，包括碳水化合物和脂肪代谢、细胞周期、线粒体能量代谢等，并抑制炎症和纤维化。激活AMPK可抑制mTOR信号通路，减少囊肿细胞的增殖和分泌，从而延缓囊肿生长。

二甲双胍是FDA批准的AMPK激活剂，广泛用于治疗2型糖尿病。在ADPKD的动物模型和体外研究中，二甲双胍显示出对囊肿生长的抑制作用。目前正在进行多项关于二甲双胍治疗ADPKD的前瞻性随机对照试验，以进一步评估其安全性和有效性。

3、SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂通过增加尿中葡萄糖的排泄来降低血糖水平。在动物模型中，SGLT2抑制剂如达格列净可改善肾功能、减少蛋白尿，但对囊肿生长的影响尚不明确。在临床研究中，达格列净等SGLT2抑制剂在降低糖尿病肾病患者的肾脏事件风险方面显示出一定的效果，但在ADPKD患者中的应用需谨慎，因为部分研究发现其可能对囊肿生长产生不良影响。

4、Niacinamide/Nicotinamide（烟酰胺）

SIRT-1在PKD肾脏中表达上调。烟酰胺通过抑制依赖NAD的酶SIRT-1来减缓囊肿生长，改善肾功能。目前，正在进行一项评估烟酰胺在ADPKD患者中应用的Ⅱ期临床试验，以确定其生物学活性和安全性。

5、噻唑烷二酮类药物

这类药物通过激活PPARγ来调节脂肪酸和葡萄糖代谢，并抑制囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的活性以及对加压素的分泌反应，从而可能对囊肿生长产生抑制作用。

吡格列酮和罗格列酮在动物模型中显示出对囊肿形成的抑制效果。目前正在进行一项评估吡格列酮在非糖尿病ADPKD患者中的安全性研究，但由于FDA对吡格列酮可能增加膀胱癌风险的警告，其在临床应用中需谨慎权衡利弊。

6、GLP-1类似物及双重激动剂

GLP-1类似物在治疗2型糖尿病和肥胖症方面已取得显著效果，其通过激活GLP-1受体，增加cAMP产生来发挥作用。在ADPKD中，需要进一步研究GLP-1受体在囊肿上皮中的表达以及GLP -1激动剂对cAMP水平的潜在影响。双重受体激动剂（如GLP-1和胰高血糖素受体双重激动剂）可能通过更强的体重减轻效果以及调节mTORC1水平、刺激AMPK和酮体生成等机制，为ADPKD治疗提供新的思路。

目前尚缺乏针对GLP-1类似物或双重受体激动剂在ADPKD患者中的大规模临床试验数据，其在ADPKD治疗中的应用前景尚需进一步探索。

7、mTOR抑制剂

mTOR在肾脏囊肿细胞的增殖和生长中起关键作用，抑制mTOR信号通路可减缓囊肿的形成和发展。

在人类ADPKD患者中，mTOR抑制剂（如雷帕霉素和依维莫司）的研究结果并不一致。部分研究表明，依维莫司治疗可短暂减缓TKV的增加，但可能对肾功能产生不良影响；而雷帕霉素治疗在减缓肾功能下降方面效果有限。目前，由于mTOR抑制剂在ADPKD治疗中的疗效尚未得到充分证实，且存在潜在的副作用，其临床应用受到一定限制。

四、非药物与药物干预的综合应用

在ADPKD的治疗中，非药物干预和药物干预并非相互独立，而是可以相互补充、协同作用（图2）。例如，通过饮食控制和生活方式调整来维持健康的体重和代谢状态，可增强药物治疗的效果，减少药物剂量和副作用；而药物治疗则可在一定程度上弥补非药物干预的不足，更直接地针对疾病的关键病理生理机制发挥作用。因此，在临床实践中，应根据患者的具体情况，制定个性化的综合治疗方案，以达到最佳的治疗效果。

图2. ADPKD的药物和饮食干预的治疗概况

五、未来研究方向与展望

尽管目前在ADPKD的非药物和药物干预方面取得了一定的进展，但仍存在许多问题亟待解决。例如，对于饮食干预的长期依从性问题，如何更好地结合患者的生活习惯和文化背景，制定更易于接受和坚持的饮食方案；在药物治疗方面，需要进一步探索新型药物的作用机制和临床应用价值，优化药物组合和治疗方案，以提高治疗效果并降低副作用。此外，随着对ADPKD病理生理机制的深入研究，如肠道菌群与肾脏病变之间的关系等，未来可能会发现更多潜在的治疗靶点和干预手段，为ADPKD患者带来更多的希望。

总之，ADPKD是一种复杂的遗传性肾脏疾病，其病理机制与代谢异常紧密交织，针对糖、脂、氨基酸代谢的干预为延缓疾病提供新思路。非药物干预和药物干预在延缓疾病进展方面均具有一定的作用，通过合理应用和相互配合，有望为患者提供更有效的治疗策略，改善其预后和生活质量。

参考文献：Kedzierska-Kapuza K, et al. Nutrients. 2024; 16: 3216.

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来源：医脉通肾内频道一点号1