摘要：重组抗CTLA-4全人单克隆抗体HLX13注射液是复宏汉霖自主研发的伊匹木单抗生物类似药，可通过阻断由CTLA-4通路诱导的T细胞抑制信号，增加活性效应T细胞的数量。同时，CTLA-4阻断也能降低调节T细胞功能，有助于抗肿瘤免疫应答增强。HLX13可选择性地耗
重组抗CTLA-4全人单克隆抗体HLX13注射液是复宏汉霖自主研发的伊匹木单抗生物类似药，可通过阻断由CTLA-4通路诱导的T细胞抑制信号，增加活性效应T细胞的数量。同时，CTLA-4阻断也能降低调节T细胞功能，有助于抗肿瘤免疫应答增强。HLX13可选择性地耗尽肿瘤部位的调节T细胞，导致肿瘤内效应T细胞/调节T细胞的比例增加，从而导致肿瘤细胞死亡。
研究药物：重组抗CTLA-4全人单克隆抗体HLX13注射液（I/III期）
试验类型：对照试验（VS YERVOY®）
适应症：晚期肝细胞癌（一线）
申办方：上海复宏汉霖生物制药有限公司
用药周期
HLX13注射液的规格：50mg/10ml/瓶；用法用量：3mg/kg；用药时程：D1给药，每3周一次（Q3W），C1-C4共4个周期。
入选标准
1、受试者必须按照监管机构和研究机构的指导原则，在经机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC） 批准的书面知情同意书（ICF）上签字并注明日期。
2、性别不限，签署ICF时年龄为18周岁（含）-75周岁（含）。
3、受试者经组织学或细胞学确诊为无法手术或局部治疗的（AASLD诊断标准）复发转移晚期肝细胞癌。仅影像学诊断为HCC的受试者可以进行筛选，但在随机化之前必须进行组织学确认。
4、首次接受研究药物前4周内，至少有一个由IRRC根据RECIST v1.1评估的可测量病灶。可测量的病灶不应来自先前接受过手术、放疗照射，和/或局部治疗（例如射频消融[RFA]、经皮乙醇[PEI]或醋酸注射[PAI]、冷冻消融、高强度聚焦超声[HIFU]、经动脉化疗栓塞[TACE]、经动脉栓塞[TAE]等）的部位。
5、筛选前未接受过针对复发转移或晚期HCC阶段的全身治疗。
6、首次接受研究药物前7天内ECOG评分为0或1。
7、首次接受研究药物前7天内肝硬化状态为Child-Pugh A级。
8、超声心动图测量左心室射血分数（LVEF）>50%。
9、首次接受研究药物前主要器官功能正常，符合以下标准（首次接受研究药物前14天内未输血，或接受白蛋白、重组人血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）。血液系统：中性粒细胞计数（ANC）≥1500/μL；血小板计数（PLT）≥60×103/μL；血红蛋白（Hb）≥9.0g/dL；肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；白蛋白（Alb）≥30g/L；肾功能：血肌酐（Serum creatinine，sCr）血肌酐（Serum creatinine，sCr）；肌酐清除率≥50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；凝血功能：凝血酶原时间（PT）≤6秒的增加；国际标准化比值（INR）≤2.3。
10、对于活动性乙型肝炎病毒（HBV）受试者，随机前28天内HBV-DNA必须低于500 IU/mL或2500拷贝/mL，并且在随机化前至少14天已开始抗HBV治疗（例如恩替卡韦），并且患者愿意在本研究期间继续抗病毒治疗。对于HCV-RNA阳性的患者，必须同意按照当地护理标准接受标准抗病毒治疗。
11、有生育能力的女性在筛查时应进行血清妊娠试验证实阴性，在首次给药之前应进行尿液妊娠试验证实阴性。育龄妇女在试验期间和最后一次接受研究治疗后5个月内，应使用高效的避孕方法（包括抑制排卵的雌激素和孕激素联合激素避孕药、抑制排卵的纯孕激素激素避孕药、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统、双边避孕输卵管阻塞、伴侣结扎输精管或同意持续禁欲）。
12、有生育潜力的男性受试者必须同意在研究期间以及最后一次接受研究治疗后至少7个月内使用至少一种高效避孕方法。
排除标准
1、患有其他组织病理学类型肝细胞癌的受试者，包括纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌的HCC受试者。
2、筛选前3年内或同时患有其他活动性恶性肿瘤。除外已治愈的局部肿瘤（基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌和乳腺原位癌）。
3、筛选前接受过肝移植，或同种异体器官或骨髓移植，或计划在研究期间接受移植。
4、筛选前有肝性脑病病史。
5、存在以下有临床意义的腹水：筛查时通过体格检查发现的任何腹水，或既往接受过治疗并需要持续预防的腹水，或当前需要治疗的腹水。
6、筛选前存在门静脉主干、左门静脉或右门静脉（任一者或两者）静脉分支或下腔静脉有癌栓的受试者。
7、筛查时存在以下中枢神经系统疾病：（1）脊髓压迫症，且尚未接受手术和/或放疗根治。（2）有症状的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。（3）既往接受过脑转移治疗的受试者，只要临床症状稳定至少4周，头颅MR（存在MR检查禁忌情况下可考虑CT）没有新的或扩大的脑转移灶的证据，并且在服用研究药物前2周已停用类固醇（>10mg/天泼尼松当量），即可参加治疗。稳定的脑转移灶应在首次用药前确定。
8、随机前6个月内存在门静脉高压并伴有食管或胃静脉曲张出血证据的受试者。在入组前必须接受内窥镜检查以排除出血风险较高的受试者。对于随机前6个月内已接受内窥镜检查的受试者不需要重复检查。
9、筛查前3个月内存在任何> CTCAE 3级出血事件，除外食管或胃静脉曲张。
10、随机前3个月内存在未愈合的伤口、骨折或有出血风险的溃疡病史的受试者。
11、随机前28天内接受过任何大手术、开放性活检或严重外伤，或随机前7天内接受过小手术（如穿刺活检）。
12、筛查前已知患有活动性或疑似自身免疫性疾病。病情稳定且无需系统性免疫抑制治疗的患者也可参加。
13、首次接受研究药物前14天内或研究期间接受过全身皮质类固醇（泼尼松药效剂量大于10毫克/天）或其他免疫抑制剂治疗。但受试者可在以下条件下入选：在无活动性自身免疫性疾病的情况下，受试者可使用局部或吸入类固醇和肾上腺激素替代疗法，剂量相当于≤10毫克/天的泼尼松药效剂量。
14、存在活动性乙型和丙型肝炎合并感染（或筛选期间HBsAg检测呈阳性或HBV DNA可检出，HCV-RNA可检出），或活动性乙型和丁型肝炎合并感染。
15、既往已知乙型和丙型肝炎合并感染，包括但不限于以下情况： （1）HBV DNA 可检出或HBsAg检测呈阳性，且可检测到HCV抗体的受试者，或（2）HCV-RNA可检出，通过HBsAb检测呈阳性、HBcAb检测呈阳性、HBV-DNA未检出和HBsAg检测呈阴性证明HBV感染已治愈，或（3）任何HBV检测阳性（不包括HBsAb）表明慢性或已治愈的HBV感染（HBcAb检测呈阳性、HBsAg检测呈阳性或HBV-DNA可检出），以及任何HCV检测阳性表明慢性或已治愈HCV（HCV抗体检测呈阳性或HCV-RNA可检出）。
16、筛查前存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（或筛查时抗HIV阳性）。
17、筛查前14天有任何需要系统治疗的活动性感染（包括但不限于细菌、真菌、支原体、衣原体、带状疱疹病毒）。
18、筛查前6个月内存在未经控制的心血管疾病，包括：（1）高血压定义为尽管已采取最佳对症治疗，收缩压仍>150mmHg 或舒张压>90mmHg；（2）心力衰竭（根据NYHA分级为III至IV级）；（3）筛查前6个月内患有冠状动脉疾病、不稳定或新诊断的心绞痛或心肌梗死；（4）心律失常控制不佳，需要除β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗；（5）> CTCAE 2级的心脏瓣膜疾病；（6）两次连续心电图QTc间期（按Fridericia公式校正）> 450毫秒（如果基线时发现QTc > 450毫秒，则应重复心电图检查）；（7）有症状的周围血管疾病；（8）有症状的脑血管疾病；（9）肺栓塞。
19、筛查前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、与药物相关的肺炎，以及严重的肺功能异常，可能会妨碍研究人员在筛查前诊断和处理与药物相关的肺毒性。
20、随机前14天内使用过中药或其他具有抗肿瘤适应症的药物的受试者。
21、随机前28天内接种过活疫苗（允许接种季节性流感病毒或COVID-19灭活疫苗）。
22、既往接受过任何T细胞共刺激剂或免疫检查点阻断治疗的患者，包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂、或其他靶向T细胞的药物。
23、随机前4周内接受过根治性放疗。
24、研究者认为可能增加与参加研究或使用研究药物相关的风险、损害受试者接受方案治疗的能力或干扰对研究结果解释的任何严重或不受控制的医疗疾病。
25、筛查前对伊匹木单抗、纳武利尤单抗（Nivolumab）或任何其他单克隆抗体、或研究用医药产品的任何成分有过敏性反应。
26、筛选前存在精神药物滥用或研究者判断的非法药物使用史。
27、孕妇和哺乳期妇女，以及计划在试验期间或最后一次接受研究治疗后5个月内怀孕的妇女。
28、筛查前正在参加其他临床研究，或开始本研究筛查距离前一项临床研究结束治疗时间不足4周，或不足前一项临床研究药物的5个半衰期（以较长者为准）。
29、研究者判断，受试者具有任何不适宜参加此试验的其它因素。
研究中心
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来源：印塔健康
