“迷雾追凶”——带你了解NF1合并烟雾病、癫痫诊治全攻略

摘要：I型神经纤维瘤病（NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，全球患病率约为1/3000-1/2500[1]。患者多幼年起病，临床表现多样，典型表现为咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤。除肿瘤外，NF1患者还可能出现一系列中枢神经系统异常，如癫痫、脑血管

*仅供医学专业人士阅读参考

NF1患者往往存在多系统受累，及早识别与干预是降低疾病负担的关键。

引言

I型神经纤维瘤病（NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，全球患病率约为1/3000-1/2500[1]。患者多幼年起病，临床表现多样，典型表现为咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤。除肿瘤外，NF1患者还可能出现一系列中枢神经系统异常，如癫痫、脑血管畸形、偏头痛、认知功能障碍、睡眠障碍等[2]，其中癫痫患病率约3.7%，约半数发作被认为与结构性病因有关[3,4]。脑血管病变在NF1患者群体中的发病率更高，数项回顾性研究显示NF1中脑血管病变的患病率约2.5%~15.6%，其中烟雾病占比46.7%左右，而癫痫同样是烟雾病患者的常见症状[5,6]。本期将分享一例NF1合并烟雾病、癫痫的儿童病例的诊治经过，供大家参考借鉴。

病例介绍

患者为2.5岁男性幼童，因“阵发性双手抖动1周，惊厥1天”就诊。

现病史：患者自幼发育迟缓，8月龄会坐，1岁4个月会走，1岁半会叫爸妈。目前跑不稳，不能双脚离地，语言只能发叠词，不能成句。1周前首先出现阵发性左手抖动，伴无力，不能抓握物体，2天后又出现右手阵发性抖动。1天前患儿出现惊厥发作，表现为口唇抽搐，四肢抖动，意识丧失，持续数十分钟紧急当地医院予“地西泮”止惊后缓解，缓解后双上肢活动欠灵活。

家族史：无NF1、烟雾病、癫痫相关家族史。

体格检查：神志清，精神反应好，头围52cm，前囟已闭，全身散在咖啡牛奶斑（≥6个），最大者直径约8mm，其他部位皮肤正常，无皮疹。心肺查体无特殊。腹部软，无压痛、反跳痛，肝脾无肿大，肠鸣音正常。四肢活动自如，肌张力正常，双上肢远端肌力IV级，余肢体肌力正常。余神经系统查体未见异常。

辅助检查：头颅MRI提示双侧烟雾病（图1），脑积水（图2）。全身MRI均未发现丛状神经纤维瘤（PN）。

图1 头颅核磁血管成像：：双侧颈内动脉终末段、大脑中动脉M1段、大脑前动脉A1段较纤细，局部显示欠清，右侧为著，右侧大脑中动脉远端分支较对侧明显减少（红色圆圈处），符合烟雾病表现

图2 头颅核磁T2WI成像：脑室系统饱满，脑积水表现

视频脑电图显示双侧后头部背景活动不对称（图3），发作间期右侧前、中、后颞及枕区异常放电（图4），监测到2次电发作持续状态，1次局灶性运动性发作。Gesell发育测试显示中度发育迟缓。

图3 背景活动双侧后头部不对称（右侧枕、颞区以高波幅慢波为主，波幅高于左侧；背景活动、睡眠纺锤不对称，左侧优势）

图4 发作间期：右侧前、中、后颞及枕区2-3Hz尖形慢波慢波

至此，根据患儿病史中的发作性抽搐症状，后又反复发作，脑电图异常，癫痫诊断成立。根据患儿有阵发性双手抖动无力的表现，头颅MRI显示烟雾病表现，烟雾病诊断成立；根据患儿查体头围偏大，头颅MRI显示脑积水征象，故脑积水诊断成立。

在癫痫、烟雾病及脑积水诊断明确之后，患儿仍存在一些不寻常的体征与表现，如全身多发咖啡牛奶斑，虽然全身MRI未发现PN，但患儿是否有NF1可能？

随即为患儿完善基因检测结果示：家系全外显子基因测序显示NF1基因新发的杂合错义突变（c.5488C>G, p.Arg1830Gly），根据美国医学遗传学会变异分类指南，将该变异归类为致病性。

根据NF1的诊断标准[2]：

（该诊断标准基于NF1的特异性临床表现：无父母患病史者，满足7条中至少2条可确诊；有父母患病史者，满足7条中至少1条可确诊）

6个或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直径（最长径）＞5mm或在青春期后直径＞15mm；

双侧腋窝或腹股沟区雀斑；

2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；

2个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤），2个或以上的脉络膜异常；

视路胶质瘤；

特征性骨变，如蝶骨发育不良，胫骨前外侧弯曲（胫骨发育不良）或长骨假关节；

NF1基因杂合变异。

患儿①全身散在咖啡牛奶斑（≥6个），最大者直径约8mm;②NF1基因检测示新发的杂合错义突变，故NF1诊断成立。

综上，目前该例患儿诊断为：I型神经纤维瘤病（NF1);烟雾病；癫痫；脑积水。

在治疗方面，针对烟雾病及脑积水，主要通过外科手术方式，整体分“三步走”，术后患者恢复良好。

第1次：左侧颞浅动脉贴敷术+硬脑膜敷贴术+颅骨切开减压术（左侧烟雾病）；

第2次：MR导航神经内镜下第三脑室底造瘘术+脑室镜下脉络丛烧灼术+神经内镜下透明隔造瘘术（脑积水）。

第3次：右侧颞浅动脉贴敷术+多因素血运重建术（右侧烟雾病）。

针对癫痫，治疗上给予左乙拉西坦口服液 (33.3mg/kg.d) 抗发作治疗，癫痫得到良好控制。截至目前，患儿有1年半无发作，同时随访脑电图异常放电较前减少。

病例讨论

本期介绍了一例以癫痫起病的2.5岁男性患儿，结合影像学及脑电图检查明确烟雾病、脑积水及癫痫诊断后，因患儿合并全身多发咖啡牛奶斑、中度发育迟缓，考虑NF1可能后完善全身MRI及基因检测，基因检测发现NF1相关致病性突变，最终明确NF1诊断。

烟雾病是一种慢性进行性脑血管疾病，以双侧颈内动脉末端及大脑前、中动脉近端进行性狭窄或闭塞，并伴有颅底异常血管网形成为特征。NF1患者合并烟雾病的机制尚未完全明确，可能与NF1基因突变导致的血管发育异常或血管平滑肌功能障碍有关[7]。NF1相关的烟雾病最初通常是单侧的，大多数病例早期无症状，但随时间延长影像学可出现进展，部分可进展为双侧，血管重建手术对早期烟雾病的治疗效果良好[7-9]。伴有烟雾病的NF1儿童患者常表现为短暂性脑缺血发作(TIA)、脑梗死或颅内出血，还可并发癫痫，部分患者可因慢性脑缺血继发认知功能障碍或神经发育迟缓[7,10]本例患儿表现为中度发育迟缓，暂未发现中枢神经系统肿瘤、生长激素缺乏症等影响生长发育进程的因素[2]，未来应每年评估生长发育指标，及时排查其他病因并尽早干预。此外，由于烟雾病或NF1均可并发认知功能障碍，因此对于此类患儿应注意完善认知功能评估，根据治疗后认知功能改善情况制定进一步治疗方案。癫痫同样是本例NF1患儿的突出表现，其发生往往与结构性病因相关，包括肿瘤、内侧颞叶硬化、皮层发育异常、胚胎发育不良神经上皮瘤、脑血管病变、脑积水等，NF1相关的癫痫发作类型多样，以局灶性发作多见，多数可药物控制，有近1/3发展为药物难治性癫痫[3]。在NF1相关烟雾病的患者中，癫痫发作可能由烟雾病引起的脑缺血、梗死或出血引起，也可能与NF1本身的结构性病变共同作用[3,4,11]。本例患儿初始表现为局灶性发作，随即出现强直阵挛发作，左乙拉西坦控制良好，除抗癫痫药物疗效外，或与烟雾病手术治疗也相关，后续可继续根据患儿病情进行随访，评估抗癫痫药物剂量与疗程。

小

结

NF1是一种常染色体显性遗传病，临床表型多样，但像烟雾病、癫痫等神经系统表现罕见。NF1合并烟雾病和癫痫的诊断需要结合临床表现、影像学检查（如MRI、MRA或DSA）以及视频脑电图等多模态评估。治疗上需采取多学科协作的策略：对于烟雾病，早期识别和外科干预（如血管重建手术）是改善预后的关键；对于癫痫，需根据发作类型和病因选择合适的抗癫痫药物，必要时进行手术治疗。但由于NF1相关癫痫结构性病因的异质性，术前评估要始终寻求临床-电-神经影像学的相关性。此外，长期随访和神经功能康复也是疾病管理的重要组成部分。本文通过报道一例以烟雾病、癫痫起病的儿童NF1罕见病例，以提高临床医生对NF1神经系统表现的认识，为临床实践提供参考价值。

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