促进顺铂耐药性！南方医科大学：逆转肺癌患者顺铂耐药性的潜在治疗靶点

摘要：4月8日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“VANGL2 downregulates HINT1 to inhibit the ATM-p53 pathway and promote cisplati

【导读】顺铂是治疗小细胞肺癌（SCLC）的一线药物。尽管大多数 SCLC 患者最初对顺铂治疗有反应，但顺铂耐药性很快就会产生，导致肿瘤进展。

4月8日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“VANGL2 downregulates HINT1 to inhibit the ATM-p53 pathway and promote cisplatin resistance in small cell lung cancer”，本研究中，研究人员发现 VANGL2 是小细胞肺癌（SCLC）不良预后的因素，并促进其对顺铂耐药。从机制上讲，在顺铂耐药细胞中，VANGL2 过表达导致 HINT1 的自噬降解。HINT1 表达的降低进一步减少了顺铂介导的 DNA 损伤所诱导的 ATM 和 p53 的磷酸化。p53 磷酸化的减少抑制了下游的凋亡途径，从而减少了顺铂诱导的细胞凋亡。总之，VANGL2 通过下调 HINT1 调节 SCLC 对顺铂的 ATM-p53 通路介导的凋亡反应，从而促进顺铂耐药。因此，VANGL2 可能成为逆转 SCLC 患者顺铂耐药性的潜在治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02424-w#Sec1

研究背景

在全球所有癌症类型中，肺癌的发病率和死亡率最高。小细胞肺癌（SCLC）约占所有新诊断肺癌病例的 13%，被认为是侵袭性最强的亚型。含铂化疗，尤其是顺铂，过去几十年一直是 SCLC 治疗的基石。尽管大多数 SCLC 患者对初始顺铂治疗反应良好，但其中许多人会发展出顺铂耐药性，并最终因疾病复发而死亡。目前，SCLC 中顺铂耐药性的机制尚不完全清楚。因此，阐明顺铂耐药性的机制对 SCLC 患者至关重要。

VANGL2对细胞和组织极性的发育、生长具有显著影响，并与癌症有关。VANGL2 在乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中被观察到过度表达，并已被证实可促进乳腺癌的侵袭和转移。此外，VANGL2 还能激活 JNK 通路，从而促进乳腺癌细胞的增殖。然而，目前尚无关于 VANGL2 与顺铂耐药性相关的报道，也不清楚 VANGL2 是否参与小细胞肺癌（SCLC）的顺铂耐药性。

VANGL2 在体外促进小细胞肺癌对顺铂耐药性

为了评估 VANGL2 是否参与小细胞肺癌（SCLC）对顺铂的耐药性，研究人员通过慢病毒转导建立了稳定的 VANGL2 敲低 DMS114-DDP 和 H446-DDP 细胞系。研究人员发现，在顺铂耐药细胞中敲低 VANGL2 显著降低了顺铂的 IC50。流式细胞术结果还显示，在顺铂处理后，VANGL2 敲低组的凋亡细胞比例显著高于对照组。蛋白质印迹法显示，在顺铂处理的 VANGL2 敲低细胞中，BAX 的表达增加，而 BCL-2 的表达降低，这与流式细胞术检测结果一致。

为了补充在顺铂敏感细胞系中的发现，研究人员在 H446 和 DMS114 小细胞肺癌细胞中过表达 VANGL2。正如预期的那样，VANGL2 过表达增加了顺铂敏感细胞的 IC50 值。流式细胞术分析显示，VANGL2 过表达显著降低了凋亡细胞的比例，而凋亡蛋白的蛋白质免疫印迹结果也与之前的结果一致。

这些结果综合表明，VANGL2 的表达在体外促进了小细胞肺癌对顺铂的耐药性。

VANGL2 在体内诱导小细胞肺癌对顺铂产生耐药性

为了评估 VANGL2 在体内的作用，研究人员使用过表达 VANGL2 的 H446 细胞或敲低 VANGL2 的 H446-DDP 细胞建立了皮下异种移植模型。VANGL2 过表达显著加快了移植瘤的生长，并且在顺铂治疗后显著促进了移植瘤的体积增大。相反，VANGL2 敲低肿瘤的生长速度和体积明显低于阴性对照（NC）肿瘤。这些实验结果表明，VANGL2 在体内促进了小细胞肺癌对顺铂的耐药性，并证实了 VANGL2 作为逆转小细胞肺癌顺铂耐药性的有效治疗靶点的疗效。