摘要：癌细胞为了在免疫系统以及抗癌药物或疗法的攻击下继续生长和存活，必须改变自身的新陈代谢。揭示癌症的代谢脆弱性，有助于开发新一代精准癌症疗法。然而，目前我们对驱动肺癌的癌基因在代谢方面的脆弱性仍然知之甚少。

研究背景

癌细胞为了在免疫系统以及抗癌药物或疗法的攻击下继续生长和存活，必须改变自身的新陈代谢。揭示癌症的代谢脆弱性，有助于开发新一代精准癌症疗法。然而，目前我们对驱动肺癌的癌基因在代谢方面的脆弱性仍然知之甚少。

研究要点

1、研究者在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性患者的衍生细胞系中进行磷酸蛋白组筛选，确定鸟苷酸激酶1（GUK1）是肺癌中ALK信号传导的一个关键靶点。

2、GUK1是一种鸟苷二磷酸（GDP）合成酶。

3、ALK与GUK1结合并在GUK1的第74位酪氨酸（Y74）位点进行磷酸化，从而促进GDP的生物合成增加。

4、对ALK阳性患者肿瘤标本的空间成像显示，GUK1的磷酸化增强，与原位鸟嘌呤核苷酸显著相关。

5、GUK1磷酸化的消除，会降低细胞内鸟苷二磷酸（GDP）和鸟苷三磷酸（GTP）的水平，并减少有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号和Ras-GTP的负载。

6、无法被磷酸化的GUK1变体（Y74F）在体外和体内均能降低肿瘤增殖。

7、除了ALK之外，肺癌中的其他致癌融合蛋白也调控GUK1的磷酸化。

研究结论

致癌基因驱动的肺癌依赖于GDP合成酶GUK1的激活，GUK1可能是赋予各类癌症快速且持续生长所需代谢动力的关键酶，有望成为新型癌症疗法极具吸引力的靶点。

参考文献：

Schneider JL, Kurmi K, Dai Y, et al. GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer. Cell. 2025 Mar 6;188(5):1248-1264.e23. doi: 10.1016/j.cell.2025.01.024.

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来源：医脉通肿瘤科