摘要：本研究利用单细胞 RNA测序、孟德尔随机化、宏基因组和宏转录组学分析及机器学习等多种技术，系统性揭示了微生物群在衰老和太空飞行过程中的复杂变化。研究结果表明，太空飞行显著改变了微生物群的组成与功能活性，为未来开发针对微生物组与免疫系统的干预策略、保障宇航员健康

太空飞行重新定义与衰老相关的微生物群

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研究论文

● 原文: iMeta (IF 23.8)

● 原文链接:

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● 2025年3月28日，中国药科大学王广基、李昔诺等在iMeta在线发表了题为“

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● 第一作者：孙渊、刘赛、陈龙、Zheng Zhou

● 通讯作者：李昔诺（xinuo.li@cpu.edu.cn）、Zheying Zhu（Zheying.Zhu@nottingham.ac.uk）、王广基（guangjiwang@hotmail.com）、Tanya M. Monaghan（tanya.monaghan@nottingham.ac.uk）、Philip M. Williams（Pazpmw@exmail.nottingham.ac.uk）

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亮 点

● 太空飞行重塑微生物群和免疫功能，缓解了部分衰老相关效应，同时又加速了免疫衰老进程；

● 本研究为保障航天员健康和提高长期太空任务中的生命质量提供了重要科学线索。

摘 要

太空飞行重塑微生物群和免疫功能，其缓解了部分衰老相关效应，同时又加速了免疫衰老进程，为保障航天员健康和提高长期太空任务中的生命质量提供了重要科学线索。

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全文解读

引 言

太空探索是人类最伟大的科学与技术成就之一。随着太空探索技术的不断进步，将推动太空旅行迈向普及化时代，深入解析太空环境对人体生理机能及生物系统的多维影响尤为重要。太空环境中的极端条件，包括微重力、高强度宇宙辐射暴露以及长期密闭隔离状态，不仅对航天员健康构成直接威胁，更可能诱发涉及基因变异、免疫失调等深层次的健康风险。

已有研究报道，太空飞行可引发人体免疫系统发生显著改变，包括特征性炎症反应与免疫调节异常。此外，定植于肠道、口腔和皮肤等多个部位的微生物群在调控宿主免疫反应、影响机体衰老进程中发挥重要作用。太空飞行诱导的微生物群组成变化可能干扰上述生物学过程，并对宇航员的衰老进程产生潜在影响。然而，目前尚未阐明该变化对衰老影响的具体程度和作用机制。本研究旨在填补这一研究空白，通过系统性探索太空飞行对微生物群组成和基因表达的影响及其与衰老之间的关系。

本研究整合宏基因组学与宏转录组学数据，构建了人体多部位微生物群随衰老进程的动态变化图谱，并重点解析了太空飞行对此生物学过程的特异性调控。通过定量评估太空环境对各部位微生物丰度及功能基因表达的差异性影响，本研究不仅揭示了太空环境-微生物群-宿主衰老的三维互作网络，筛选出多个具有干预潜力的关键微生物靶点。本研究将为制定健康老龄化策略及降低太空旅行健康风险提供理论依据。

结 果

衰老与太空飞行对免疫系统的影响

为了探究太空环境对免疫稳态的调控作用及其与免疫衰老的分子关联机制，本研究首先分析了衰老人群的外周血单细胞RNA（scRNA-seq）测序数据（图1A，表S1）。通过单细胞转录组聚类分析及标准化细胞注释流程，共鉴定出9个功能明确的免疫细胞亚群（图S1A-C），其中CD4⁺ T细胞在细胞组成中占比最高（图S2A-B）。随后进一步分析了航天员太空飞行前后的外周血scRNA-seq数据（图S2C-D），单细胞差异基因表达分析显示IL-6通路相关基因在衰老进程与太空飞行后均呈现显著上调（图1B-C，表S2-S3）。此外，蛋白质组学证实航天员血清中IL-6、MCP-1等衰老相关炎症标志物水平显著升高（图S1D）。

GO富集分析显示太空飞行和老年人群的差异表达基因（DEGs）均显著富集于免疫相关通路（图S2E-F）。此外，自然衰老过程与太空飞行前后样本的DEGs具有极高的相似性（图1D-E），且这些基因同样富集于免疫相关通路（图S1E）。上述结果表明太空飞行可能通过类似自然衰老的分子机制加速航天员免疫衰老。

微生物与衰老的多组织关联性

为探究微生物群与衰老进程的因果关系，本研究采用了双样本孟德尔随机化（TSMR）进行因果推断。通过整合Mibiogen、国家基因库（CNGB）及IEU的全基因组关联研究（GWAS）数据，本研究构建了涵盖肠道、口腔及皮肤三大组织的微生物组因果网络（图S3A-B）。

通过多部位的TSMR分析，发现特定微生物分类单元与衰老进程显著相关：在肠道微生物中，1个目和3个科的菌群与衰老相关。此外，TSMR还揭示了三个属的菌群（Eubacterium rectale、Clostridium innocuum和Enterorhabdus）与衰老呈显著正相关（图1F），一个属的菌群（Holdemania）与衰老呈显著负相关（图1F，表S4）；在皮肤微生物群中，Gammaproteobacteria、Micrococcus、Veillonella、Cloacibacterium、Anaerococcus和Epidermidis等菌群与衰老显著相关（图1F，表S4）；在口腔微生物群中，1个目、4个科、3个属和69个种的菌群均与衰老进程密切相关（图S3C-E，表S4）。

综上，孟德尔随机化研究证实微生物群与衰老存在多维度关联。但受限于现有GWAS数据的分类层级覆盖不全且物种分辨率不足，未来仍需开展涵盖更全面分类层级的系统性研究。

衰老过程中肠道、口腔和皮肤微生物群的变化

随后，本研究通过多维度宏基因组学分析，系统性阐明衰老进程伴随的肠道、口腔及皮肤微生物群丰度与组成变化，并探究这些变化调控衰老进程的潜在机制（图1G-H，图S4A-B，表S5）。

首先，肠道微生物群“门”水平丰度解析发现肠道微生物群主要由Pseudomonadota、Bacillota、Euryarchaeota、Actinomycetota和Thermodesulfobacteriota等五个门的细菌构成（图S4C）。值得注意的是，在口腔和皮肤组织中，Pseudomonadota也占有最高丰度（图S5A-B，表S6）。“门”水平的差异菌群分析表明，Myxococcota是唯一具有多组织一致性变化的（图S4D）。“种”水平分析显示，肠道高丰度物种主要集中于Bacillota，其中Faecalibacterium prausnitzii丰度最高（图S4E）。不同组织的微生物多样性分析表明仅皮肤微生物群的多样性与年龄显著相关（图S4F-K）。

肠道、口腔及皮肤三部位微生物群的联合分析显示，衰老进程中某些特定菌种呈现跨组织系统性上调或下调的特点（图1K，图S5G，表S8）。上述发现表明，衰老进程可重构多部位微生物的组成丰度，而微生物丰度比例的变化失衡可能通过宿主-微生物互作网络反向作用加速个体的衰老进程。

图1. 太空飞行以自然衰老相似的方式影响宇航员的免疫功能

（A）人类外周血单核细胞（PBMC）样本单细胞分析的示意图；（B）火山图展示了老年人群外周血的主要免疫细胞群中的差异表达基因（DEGs）；（C）火山图展示太空飞行后宇航员外周血的主要免疫细胞群中的差异表达基因；（D）UpSet图展示衰老进程中与太空飞行后共同上调的差异表达基因；（E）UpSet图展示衰老进程中与太空飞行后共同下调差异表达基因；（F）森林图展示肠道（左）和皮肤（右）微生物群与长寿的因果效应；（G）宏基因组数据收集与分析流程示意图。（H）t-SNE图展示宏基因组的样本的分布；（I）年轻与老年个体肠道微生物群的主成分分析（PCA）；（J）火山图展示了老年人群中的肠道微生物变化；（K）三维火山图展示了老年人群三种不同组织中的微生物变化。

太空飞行显著改变宇航员多组织的微生物群

为系统评估太空飞行对多部位微生物群的影响，我们搜集了72名宇航员太空飞行前后的口腔、面部皮肤及粪便样本的宏基因组测序数据，进行了深入分析（图2A-B，图S6A，表S9）。

在肠道微生物群中，Pseudomonadota、Spirochaetota、Bacillota、Planctomycetota和Campylobacterota是表现出优势占比的菌种（图2C，表S10）。其中，Pseudomonadota在皮肤微生物群中丰度最高，与衰老组数据保持一致。“种”水平的分析表明，肠道的高丰度物种主要来自Bacillota（图S6B），而皮肤和口腔的主要物种分别归属于Bacillota和Actinomycetota（图S6C-D）。多样性分析表明，口腔及皮肤微生物的多样性和太空飞行之间无显著相关性（图S6E-H）。

太空飞行前后各部位微生物丰度的差异分析显示，肠道中的Propionibacterium freudenreichii、口腔中的Bradyrhizobium和皮肤中的unclassifiedBradyrhizobium是下调最显著的菌群（图2D，图S6I）。其中，P. freudenreichii作为经典益生菌，其丰度降低可能降低宇航员在太空飞行期间的自身调节炎症反应的能力，进而影响人体健康。另一方面，肠道中的Actinomyces massiliensis、口腔中的Mycobacteriales和皮肤中的Weeksella virosa在太空飞行后显著上调（表S11）。进一步的联合分析揭示，肠道、口腔及皮肤三个部位存在纲、目、科、属、种多层级的共变化微生物群（图S7A，表S11），形成多组织菌群共性调控网络（图S7B）。上述结果表明，太空环境可引发宇航员多组织微生物群的系统性重构，深刻揭示了太空极端环境对人体微生物生态的全局性影响。

太空飞行影响衰老相关微生物群

为深入探究太空环境与自然衰老进程的相关性，本研究对太空飞行后差异微生物群与衰老相关菌群进行了联合分析（图2E）。在肠道中，研究发现有七种在衰老进程中显著增加的菌（潜在有害菌）在太空飞行后反而减少；同时，有三种在衰老进程中显著减少的菌（潜在益生菌）在飞行后增加。然而，也有三种在老年组中增加的潜在有害菌在太空飞行后增加（Oxalobacter、Streptococcus parauberis和unclassified Leptotrichia）；四种在老年组中显著减少的潜在益生菌在太空飞行后减少（Leuconostoc mesenteroides、Ruminococcus lactaris、Actinomycessp.和Blautia liquoris）。这些发现提示，靶向干预潜在的有害菌或补充潜在的有益菌，可能为航天员提供健康防护（图2F，图S7C–D）。

为了进一步明确太空环境对微生物群的影响是否与衰老相关，本研究将每个身体部位的样本分为年轻组、中年组和老年组，并采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）对各年龄组的微生物丰度数据进行分析，成功鉴定出多个独立的菌群模块（图S8A–P），其中与衰老进程呈显著统计学相关的模块被定义为衰老相关菌群模块（图S10A-F，表S12）。为验证这些菌群模块的生物学意义，本研究构建了四种机器学习模型，仅基于模块的微生物丰度数据进行年龄组预测（图S9A）。模型训练后，所有算法在仅使用丰度数据的情况下均展现出高精度的年龄预测能力（图S9B-J，图S10G-J）。

随后本研究进一步整合了通过WGCNA和机器学习识别出的与衰老和太空飞行高度相关的微生物群（图S11A）。在肠道中，两个与衰老呈负相关的菌群在太空飞行后丰度上调，而两个与衰老呈正相关的细菌在飞行后丰度下降（图S11B）。同样，口腔和皮肤中的衰老相关微生物群在太空飞行后也发生了显著变化，提示维持这些菌群的稳态有利于保护宇航员在太空飞行中的健康（图S11C–D，表S13–17）。

太空飞行改变人体微生物群的生物学功能

上述宏基因组学分析揭示了老年人群与太空飞行后宇航员相似的微生物群组成变化，太空环境不仅会改变人体微生物群的丰度，还可能影响其潜在生物学功能。为阐明菌群的相关功能变化，本研究进一步进行了宏转录组学数据分析（图2G）。首先验证了样本的宏转录组与宏基因组数据集间的高度相关性（图2H，表S18），为分析数据的一致性提供了支撑性证据。

宏转录组分析显示，在口腔中Aeromonas sobria表现出最高的转录水平，而在皮肤中Bartonella grahamii具有最高的转录水平（图S12A，表S19）。为了量化不同菌群的转录活性，本研究计算了所有菌群的相对表达水平，即宏转录组水平与宏基因组丰度的比值。结果表明，在口腔和皮肤中，Pseudomonadota表现出最高的转录活性（图S12B）。

为了深入了解口腔和皮肤微生物群的生物学功能变化，本研究对宏转录组数据进行了功能注释（图2I，图S12C）。差异通路分析显示，太空飞行后微生物群调控的生物学功能发生了显著变化。例如，口腔中微生物群紊乱的代谢通路主要富集于阿尔茨海默病等衰老相关的神经退行性疾病通路；而皮肤中，多种菌属代谢能力下降，且其差异通路主要与感染性疾病和帕金森病等年龄高风险神经退行性疾病密切关联（图S12D–E）。以上结果提示太空环境可能通过调控微生物功能影响宿主健康。

随后对宏基因组和宏转录组数据进行联合差异表达分析，筛选发现了9个在衰老进程和太空飞行期间发生相似变化的口腔和皮肤微生物菌群（图2J–L）。对这些菌群进行进一步差异基因表达分析发现，皮肤中Leptotrichia wadei的FVE73_RS10135、FVE73_RS01045和FVE73_RS07960基因显著下调，而口腔中Streptococcus dysgalactiae的I6H74_RS04085基因和Streptococcus equi的I2432_RS08105基因显著上调（图2L，表S20），这些基因均编码核糖核酸酶P（rnpB）。上述发现证实，太空的极端环境可以通过改变微生物活性，从而影响航天员的生理状态，提示在评估太空环境对宇航员健康的影响时，需考虑到微生物群组成与生物学功能的双重变化。

图2. 宏基因组与宏转录组联合分析揭示衰老进程与太空飞行影响的微生物群相似变化

（A）数据收集与分析流程示意图。在火箭发射前后六个时间点（L-92、L-44、L-3、R+1、R+45、R+82）收集的宏基因组测序数据，其中“L”表示发射前，“R”表示返回后（飞行后）。例如，“L-92”指发射前92天；（B） t-SNE图展示各组样本的分布；（C）主成分分析（PCA）显示太空飞行前后的肠道微生物群的样本分布；（D）火山图展示太空飞行后肠道的微生物变化；（E）UpSet图展示老年人群与太空飞行后共有的差异肠道微生物群；（F）表格总结了老年人群与太空飞行后共有的差异肠道微生物群；（G）t-SNE图展示各组样本的分布模式；（H）散点图展示口腔（左）与皮肤（右）宏转录组与宏基因组的相关性；（I）热图展示口腔微生物群宏转录组与eggNOG数据库的比对结果；（J）火山图展示太空飞行后口腔微生物群宏转录组变化；（K）火山图展示太空飞行后皮肤微生物群宏转录组变化；（L）散点图展示物种水平的基因差异表达分析结果。

讨 论

太空飞行导致人体微生物群的组成与基因表达发生显著改变，其中某些变化与自然衰老过程中的变化类似。以肠道微生物群为例，Oxalobacter、Streptococcus parauberis和unclassified Leptotrichia在衰老过程中与太空飞行后丰度均显著升高，提示这些菌群可能参与衰老相关的生物学过程。此外，太空飞行后皮肤中的Clostridium botulinum、Dermabacter vaginalis和Weeksella virosa显著增加，而这一变化在衰老过程中并未观察到。表明太空环境诱导的微生物群改变与自然衰老间既存在重叠机制，又具独特的调控路径。太空环境通过微重力、辐射及隔离等多重因素诱导基因表达改变。太空飞行诱导的基因表达改变主要调控微生物群代谢功能及免疫应答，其中对T细胞亚群产生了显著影响，这与自然衰老进程中观察到的免疫变化具有高度相似性。综上，本研究为解析太空环境如何调控衰老相关的微生物群提供了新见解，并为长期太空任务中的健康防护策略揭示了潜在干预靶点。

本研究存在一定的局限性。在单细胞分析部分，尽管我们观察到太空飞行对免疫功能的影响与自然衰老相似，但未深入解析其具体分子机制及其与微生物群的直接作用关系。在宏基因组分析部分，分析数据源自多个数据库而非单一队列，尽管本研究采用DESeq2控制了已知混杂因素，但仍无法排除饮食、环境及药物使用等潜在干扰的影响。宏转录组分析虽然探讨了口腔与皮肤的微生物组数据，但由于数据库的缺乏，肠道菌群的功能变化解析仍存在空白。此外，本研究所涉及衰老队列的关键人群信息（如具体年龄）及代谢参数有部分缺失，这限制了对衰老-微生物群-太空飞行效应关联性的系统解析。最后，本研究没有对鉴定的微生物变化进行深入的生物功能验证。未来需通过更精准的实验设计、扩大分析队列规模、纳入癌症与糖尿病等慢性疾病模型，并结合功能验证实验以强化结论。尽管本研究提出了靶向微生物的干预策略，但其安全性、有效性及可行性仍需通过动物实验、临床试验及太空研究进一步评估。

本研究为微生物组与靶向免疫的航天健康防护策略提供了初步证据。该工作不仅深化了对自然衰老机制的理解，更为制定太空与地面健康老龄化策略提供了科学依据。

代码和数据可用性

主要数据和代码已上传至Github网站，网址为：https://github.com/liusai118/space。补充材料（文本、图、表、中文翻译版本或视频）也可从线上（http://www.imeta.science/）获取。

引文格式：

Yuan Sun, Sai Liu, Long Chen, Zheng Zhou, Mengyu Ma, Jinran Li, Yi Lu, Yiting Shi, Tingting Yao, Ruizhi Feng, Qiulun Lu, Fatimah Qassadi, Philip M. Williams, Tanya M. Monaghan, Guangji Wang, Zheying Zhu, Xinuo Li. 2025. “Spaceflight Redefines Ageing-Associated Microbiota.” iMeta4: e70023. https://doi.org/10.1002/imt2.70023.

作者简介

孙渊（第一作者）

● 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室在读博士研究生。

● 研究方向为多组学分析和衰老及阿尔茨海默病的机制探索和新药研发，以第一作者和共同作者在iMeta和Advance Science等期刊发表SCI论文10篇。

刘赛（第一作者）

● 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室在读硕士研究生。

● 研究方向为人工智能与多组学联合分析，以第一作者和共同作者在iMeta、International Journal of Molecular Sciences等期刊发表SCI论文6篇。

陈龙（第一作者）

● 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室在读博士研究生

● 研究方向为多组学分析和衰老及阿尔茨海默病的机制探索和新药研发，以第一作者和共同作者在iMeta、International Journal of Molecular Sciences等期刊发表SCI论文6篇。

Zheng Zhou（第一作者）

● 研究员，德国亚琛工业大学。

● 长期从事药物研发与人工智能交叉领域的研究，尤其致力于利用深度学习技术推动新药发现与精准药物设计。近年来，其研究重点集中于构建基于深度神经网络的药物筛选平台，探索针对复杂疾病（如衰老和老年痴呆）的新型药物靶点与候选药物分子。以第一作者在Advanced Science，iMeta等期刊发表SCI论文2篇。

王广基（通讯作者）

● 中国工程院院士，中国药科大学教授、博士生导师。现任中国药科大学学术委员会主任委员，江苏省药物代谢动力学重点实验室主任，国家中医药管理局中药复方药代动力学重点实验室主任。

● 为“863”重大专项“临床前药代动力学关键技术及平台研究”的全国牵头人，教育部药物代谢动力学博士学位授权点学科带头人。建立了国际先进的临床前药代动力学技术平台体系，成为我国创新药物研发的重要支撑，促进了我国创新药的研发及产业化；创建了“靶细胞药代动力学-药效学结合研究”新理论及新模型，为靶点在细胞内药物及纳米制剂的评价与研究提供了新方法；开拓了中药多成分药代动力学研究理论方法，推动了我国中药新药研发现代化与中药国际化进程。

Zheying Zhu（通讯作者）

● 英国诺丁汉大学教授。

● 当前的研究主要聚焦于：(1) 利用人工智能和分子生物学工具探究人类衰老过程，并开发针对大脑、皮肤等部位的抗衰新方法及疗法；(2) 发现阿尔茨海默病的全新药物靶点及其分子机制，涵盖神经再生、神经炎症及脑卒中等相关领域；(3) 基于基因的阿尔茨海默病治疗策略；(4) 应用新型PROTACs技术发现和开发阿尔茨海默病的新型药物候选分子。

李昔诺（通讯作者）

● 中国药科大学副教授。

● 研究方向主要以药理学为核心，通过融合人工智能、临床医学和药物化学等交叉学科视角，从全新维度解析疾病发生发展的分子机制，挖掘创新药物作用靶点和关键生物分子事件，并致力于新型药物的开发和转化研究。当前聚焦于以下研究方向：（1）基于人工智能技术的抗老年痴呆与衰老药物发现；（2）面向难成药靶点的核酸药物开发；（3）太空生物学与药物研发。

Tanya M. Monaghan （通讯作者）

● 英国诺丁汉大学教授。

● 目前的研究重点包括：(1) 探讨肠-脑轴感染和炎症的病理生理学；(2) 揭示粪便微生物移植（FMT）的作用机制；(3) 粪便微生物移植及宏基因组学研究；(4) 基于微RNA的疗法与新型抗菌药物的开发；(5) 神经退行性疾病与脑卒中研究。

Philip M. Williams（通讯作者）

● 英国诺丁汉大学教授。

● 当前研究主要集中于：(1) 蛋白质进化、折叠及功能的生物物理学；(2) 开发生物物理和计算方法以研究蛋白质相关问题；(3) 天体药学，探索如何在极端环境（如太空飞行）下，提供安全、有效的治疗手段。

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期刊简介

“iMeta” 是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表所有领域高影响力的研究、方法和综述，重点关注微生物组、生物信息、大数据和多组学等前沿交叉学科。目标是发表前10%(IF > 20)的高影响力论文。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2024年6月获得首个影响因子23.8，中科院分区生物学1区Top，位列全球SCI期刊前千分之五(107/21848)，微生物学科2/161，仅低于Nature Reviews，学科研究类期刊全球第一，中国大陆11/514！

“iMetaOmics” 是“iMeta” 子刊，主编由中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员和香港中文大学于君教授担任，是定位IF>10的高水平综合期刊，欢迎投稿！

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