王华庆教授：免疫双抗在肺癌领域的探索丨CCHIO 2024

摘要：近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法在肺癌治疗领域迅猛发展，但仍存在免疫治疗单药疗效有限、联合治疗副作用增加等局限性。多靶点联合治疗是免疫治疗进一步发展的潜在手段，其中，双特异性抗体基于其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法在肺癌治疗领域迅猛发展，但仍存在免疫治疗单药疗效有限、联合治疗副作用增加等局限性。多靶点联合治疗是免疫治疗进一步发展的潜在手段，其中，双特异性抗体基于其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用的特性，成为领域关注热点。

在2024年11月17日2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肿瘤临床化疗分会场，来自南开大学天津人民医院王华庆教授以《免疫双抗在肺癌领域的探索》为题作主题报告，聚焦免疫双抗在肺癌领域的研究进展，展望未来探索方向。《肿瘤瞭望》特此整理相关要点内容，以飨读者。

王华庆教授

医学博士主任医师教授博士研究生导师天津市南开大学人民医院肿瘤诊治中心主任国家药物临床试验机构主任天津市中西医结合肿瘤研究所所长中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第四届主任委员中国抗癌协会全国理事中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委中国医师协会肿瘤分会常委中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员天津市中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员天津抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员天津市医学会血液专业委员会常务委员国家食品与药物监督管理局新药评审专家

PART 1 双特异性抗体的研发概况

双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）经细胞融合、重组 DNA、蛋白质工程等技术制成，可同时或先后结合两种抗原或同一抗原不同表位，是有别于单抗及单抗联合用药的 “单药”。

自1960年概念提出，历经技术演进，截至2024.10，NMPA/FDA已批准12个双抗上市用于肿瘤治疗，其中7个用于血液肿瘤治疗，5个用于实体瘤治疗，5个正申请上市；全球范围内超过470个双抗进入临床开发，超过1000个双抗处于临床前研究阶段。

双特异性抗体的结构分类

含Fc片段（IgG样）：将两个不同靶点的抗原结合单元组合而成IgG形态。具有Fc片段，因此可以发挥Fc介导的效应功能（如 ADCC/CDC/ADCP）。也可能根据功能需求，将 Fc段静默处理。通过 Fc片段与受体 FcRn 结合，半衰期相对更长，可能在给药频次方面更加具有优势，如 Amivantamab - vmjw、依沃西单抗等。

不含Fc片段（非IgG样）：通过片段化的分子设计，将多个抗原结合单元结合在没有Fc区域的分子上，可能避免了链交联问题，同时也缺乏Fc介导的相关效应功能。非IgG样的双抗主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制，具有清除速度更快、半衰期短的特点，如贝林妥欧单抗。

抗肿瘤双特异性抗体的经典作用机制

T 细胞重定向 (T-cell redirection)：常见类型为以 CD3 为靶点的双抗，将肿瘤与免疫细胞相连，促免疫杀伤肿瘤，多用于血液肿瘤治疗。

双信号抑制（Dual signaling inhibitions）：靶向肿瘤细胞表面异常高表达或特异性的受体(影响细胞存活、增殖或迁移)，阻断信号传导，抑制肿瘤生长，如 EGFR×MET 双抗埃万妥单抗。

同抗原非重叠表位 (Biparatopic bsAbs ) ：靶向同一抗原两个不同的表位，完全阻断该肿瘤发展相关信号通路，如 HER2×HER2 双抗 KN026，阻断肿瘤信号。

共定位阻断（Co-localized blockage）：靶向肿瘤细胞和微环境，抑制两个或多个肿瘤细胞内部或外部的信号通路，相较于单药治疗，可能提升抗肿瘤活性，如PD-L1× TGF-β双抗M7824、PD-1×VEGF双抗依沃西单抗(AK112)。

双免疫检查点阻断（Dual checkpoint blockade）：靶向两条不同的免疫检查点通路，调节抗肿瘤免疫反应，如PD-1×CTLA-4双抗卡度尼利单抗。

肿瘤靶向的免疫调节(Tumor-targeted immunomodulators ) ：靶向肿瘤相关抗原抑制相关信号通路，同时可靶向免疫调节的受体调节肿瘤免疫反应，增强目标肿瘤的免疫治疗，如PD-1×HER2的双抗IBI315。

在研抗肿瘤双特异性抗体的靶点选择

全球（除中国外）: 主要基于T细胞重定向双抗的开发，且聚焦于基于CD3的靶点组合。

中国: 聚焦于双免疫检查点阻断，且研究趋势逐渐增加；且更多关注基于PD-1/PD-L1通路的双抗。

在研抗肿瘤双特异性抗体的临床开发进度和适应症分布

国的双抗研发走在世界前列，多项II/III期临床研究开展中。

中国的双抗适应症开发主要以实体瘤治疗为主，而除中国外的全球其他地区实体瘤和血液肿瘤约各占一半。

具体适应症方面选择有中国特色，胃、胃食管结合部癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌的临床研究数量更多。

PART 2 免疫双抗在肺癌中的研究进展

PD-L1×TGF-β

双功能融合蛋白— Bintrafusp alfa（M7824，PD-L1×TGF-β）

一项开放标签、I期研究（NCT02517398）探索了bintrafusp alfa单药二线治疗晚期NSCLC（免疫初治）的安全性和有效性。截至2018.7.23，中位随访持续51.9周，总人群mOS 13.6个月。其中，II期推荐剂量（1200mg）ORR 25.0%、mPFS 4.0个月、mOS 17.1个月、24/36个月OS率为39.7% / 23.2% 。不论鳞癌或非鳞癌，PD-L1表达水平增加，ORR、PFS、OS均有增加的趋势。TRAE发生率为68.8%、irAE发生率为17.5%，展现了初步疗效。

然而，在一项评估M7824对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期 NSCLC 的疗效的国际多中心、随机对照、开放标签、适应性Ⅲ期临床研究（INTR@PID LUNG 037研究）中，基于研究无法达到共同主要终点，尤其PFS终点，于2021年1月，研究被终止。

此外，一项评估cCRT后度伐利尤单抗巩固治疗对比，M7824联合cCRT后M7824 巩固治疗在不可手术Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性的多中心、双盲、对照、Ⅱ期临床研究（INTR@PID LUNG 005研究），同样因为无法实现疗效终点优于SoC而被终止。综上，Bintrafusp alfa（M7824）在肺癌领域探索未能展现临床优势。

SHR-1701（PD-L1×TGF-β）

SHR-1701是一款PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白，能够在抑制PD-1/L1通路基础上，同时抑制TGF-β通路，促进效应性T细胞的活化，增强免疫应答，发挥免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

一项探索SHR-1701治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的I期研究（NCT03774979）结果显示，SHR-1701治疗晚期PD-L1阳性、EGFR TKIs耐药和既往PD-L1治疗失败的NSCLC患者的中位随访时间分别为20.3个月、14.3个月和14.8个月，ORR分别为36.8%、19.5%和9.1%，DCR分别为66.7%、46.3%、54.5%。SHR-1701在上述三类患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性，有望为初治NSCLC、EGFR TKIs耐药和免疫耐药患者提供治疗新思路。在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC中的III期研究正在进行中。

此外，一项探索免疫诱导治疗在III 期不可切NSCLC 患者中疗效和安全性的研究（TRAILBLAZER，NCT04580498）结果显示，针对III期不可切除NSCLC患者，SHR-1701联合化疗诱导后手术或放疗，有效性令人鼓舞，安全性可耐受。其中1/4患者手术转化成功，这些患者接受手术治疗后可能达到根治，显示出优于化放疗后免疫巩固治疗模式的优势，为 III 期不可切除 NSCLC 提供了新的治疗模式。

PD-(L)1×CTLA-4

卡度尼利单抗（AK104，PD-1×CTLA-4）

卡度尼利单抗是一种创新的PD-1和CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，目前已被NMPA附条件批准上市，用于既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌治疗及胃癌一线治疗。

在NSCLC领域探索中，一项开放标签、多中心、II期研究（AK104-202研究，NCT04172454），旨在评估卡度尼利单药在先前治疗过的晚期转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，卡度尼利单抗二线治疗含铂化疗失败晚期NSCLC，其疗效与其他PD-L1抑制剂相当，安全性良好，可作为联合治疗策略的潜在搭档。

AK104-208研究（NCT04646330）旨在评估卡度尼利联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性，截至2022年5月17日，共69例初治NSCLC患者纳入疗效和安全性分析。PD-L1阳性NSCLC患者ORR为60.5%、PD-L1阴性NSCLC患者ORR为42.3%。此外，6例可疗效评估的抗PD-1/L1耐药的NSCLC患者中，ORR为16.7%、 DCR为100%。综上，卡度尼利单抗10mg/kg Q3W联合安罗替尼安全性良好，在晚期NSCLC一线“去化疗”模式中疗效令人鼓舞，在PD-(L)1耐药患者中观察到积极的信号。

由此可见，卡度尼利单药在晚期肺癌患者中可见长期生存获益，联合安罗替尼后，无论在晚期初治NSCLC患者亦或是免疫耐药患者中，都获得了初步的疗效，同时安全可耐受。

Volrustomig（MEDI5752，PD-1×CTLA-4）

MEDI5752是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，经改造后可优先结合PD-1阳性、活化T细胞中的CTLA-4，可更强效促进T细胞增殖。

在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的一项探索MEDI5752一线治疗非鳞状（Nsq）NSCLC疗效及安全性的Ib/II期研究（NCT03530397）初步结果显示，与帕博利珠单抗联合化疗相比，MEDI5752（1500mg Q3W）联合化疗用于非鳞状NSCLC一线治疗时，可改善患者DOR、PFS和OS。尤其在PD-L1

2024 年世界肺癌大会 (WCLC) 上公布的最新数据显示，Volrustomig 联合化疗即使在 PD-L1 表达低于 1% 的患者中也有效，非鳞状细胞癌患者的缓解率为43%，而鳞状细胞癌患者的缓解率为50%，而传统免疫疗法对这类患者无效。基于上述研究结果，Volrustomig有望为NSCLC带来更加精准和高效的治疗手段，目前正在进行 III 期研究。

Erfonrilimab（KN046，PD-L1×CTLA-4）

一项Ⅱ期、开放、多中心临床研究（KN046-202、NCT04054531），旨在评估KN046联合含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性。研究结果显示，确认的ORR为46%。非鳞癌组和鳞癌组的DoR分别为9.7个月和7.3个月，mPFS分别为5.8个月和5.7个月，mOS分别为27.2个月和26.6个月，且安全性可控，综上，两年随访结果证实了非鳞状和鳞状晚期非小细胞肺癌患者均能从KN046一线治疗中长期获益。

2023年5月19日，在KN046用于晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验（KN046-301）中，因OS未达到统计学显著性差异，未能成功揭盲。2024年9年8日更新数据，化疗组有66.3%接受免疫交叉治疗，合理的模型校正后，OS具有统计学差异，但CDE审评审批存在不确定性。

此外，一项多中心、随机、开放、阳性对照Ⅱ/Ⅲ期临床研究（KN046-302），评估KN046 联合仑伐替尼对比多西他赛在既往接受过抗PD-L1治疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者中的有效性、安全性和耐受性，因总体安全性可控，但疗效未达预期，2023年2月终止研究。

由此可见，KN046联合治疗晚期初治NSCLC、免疫耐药的NSCLC ，研究结果不容乐观。

PD-1×TIGIT

Rilvegostomig（AZD2936，PD-1×TIGIT）

Rilvegostomig（AZD2936）是一种单价、双特异性、人源化IgG1抗体，构建在DuetMab分子的主链上，在临床前小鼠模型中显示出令人鼓舞的活性。

首次人体ARTEMIDE-01研究是一项开放标签、多中心研究，旨在探索AZD2936 在既往经历过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的晚期/转移性 NSCLC 患者中的安全性、PK、PD 及初步疗效。研究结果显示，在PD-L1高表达（超过50%）的患者中，ORR达到了61.8%，而PD-L1 1%-49%的患者的ORR为29%。在PD-L1高表达的患者群体中，无进展生存期延长至10.2个月，而PD-L1 1%-49%患者为6个月。耐受性良好，安全性可控。目前，在PD-L1高表达、晚期初治NSCLC中的III期研究正在开展。

PD-(L)1×VEGF

依沃西单抗（AK112，PD-1×VEGF）

早前1b/2期HARMONi-5试验（AK112-202；NCT04900363）研究结果显示了，依沃西单抗单药治疗晚期NSCLC，耐受性良好，在一线PD-L1＞1%人群中，RP2D剂量水平下（20mg/kg Q3W），ORR高达60%。基于这些积极结果，该剂量水平被选定用于3期HARMONi-2试验。

HARMONi-2是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。研究结果显示，接受依沃西单抗单药治疗的患者的mPFS高达11.14个月，这是首个证实相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的III期研究，成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的最佳选择。

此外，一项探索依沃西单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性的Ⅱ期研究（AK112-201研究）结果显示：

对于晚期EGFR/ALK阴性初治NSCLC患者，鳞癌（N=63）及非鳞癌（N=72）ORR分别为71.4%和54.2%、DCR分别为90.5%和75.8%、mPFS分别为11.1个月和13.3个月，中位OS均未达到，疗效优异，尤其在鳞癌中安全性良好。

对于晚期EGFR TKI耐药NSCLC患者，中位随访25.8个月，确认的ORR为68.4%、DCR为94.7%、DoR为8.7个月、中位PFS为8.5个月、中位OS为22.5个月、12个月OS率为73.7 %。基于此，一项对比依沃西单抗+化疗与化疗治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC疗效及安全性的随机、双盲、Ⅲ期研究（HARMONi-A研究）随之开展，中位随访7.89个月，结果显示，依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。依沃西单抗联合化疗将建立EGFR TKI耐药晚期NSCLC治疗的新标准。2024年5月24日，NMPA批准依沃西单抗上市，联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗。

对于晚期PD-1/L1耐药NSCLC患者，20例患者确认的ORR为40%、DCR为80%、DoR为12.7个月，中位PFS为7.1个月，中位OS为17.1个月、12个月OS率为65%。由此可见，依沃西单抗联合化疗用于PD-1治疗失败的晚期NSCLC展现了良好的应用前景，相关Ⅲ期研究正在计划中。

对于可切除NSCLC患者，AK112-205研究评估了依沃西单抗单药或联合化疗在可切除NSCLC患者围术期治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，依沃西单抗联合化疗组的pCR率和MPR率在数值上较单药更高，在各亚组中均观察到积极的信号，包括不同临床分期、不同PD-L1表达水平。在新辅助治疗阶段，依沃西单抗单药或联合化疗的ORR和DCR也表现优异。此外，依沃西单抗单药治疗的1年EFS率为81.8%，而联合化疗的1年EFS率为80.3%，显示出依沃西单抗在围术期治疗中具有显著的疗效，且安全性可控良好。由此可见，依沃西单抗无论是作为单药还是与化疗联合使用，均已被证实在可切除NSCLC的围手术期治疗中是安全且有效的。

在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域，依沃西单抗联合化疗方案亦进行了相关探索。AK112-103研究（NCT05116007）探索了依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂方案在ES-SCLC中的初步疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂一线治疗ES-SCLC，安全性良好，抗肿瘤疗效优越，可能成为该人群潜在的治疗选择。

DLL3×CD3

Tarlatamab（AMG757，DLL3×CD3）

Tarlatamab（AMG757）是一个靶向DLL3、半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（HLE BiTE®），能够特异性结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，造成T细胞依赖的肿瘤细胞杀伤。

DeLLphi-300是一项国际性、开放标签、首次人体研究，旨在评估Tarlatamab在既往治疗失败的成人SCLC患者中的安全性和药代动力学特征。结果显示，Tarlatamab在既往治疗失败的小细胞肺癌患者中表现出良好的药代动力学特征，支持每两周给药的方案。作为首个进入临床评估的DLL3靶向的免疫治疗药物，在经多线治疗的SCLC患者中， Tarlatamab表现出良好的抗肿瘤活性和DoR、安全性可控。

DeLLphi-301是一项评估Tarlatamab单药治疗二线以上ES-SCLC患者的Ⅱ期临床试验，旨在评估Tarlatamab 10mg/100mg两个剂量的有效性和安全性。研究结果显示，截至2023年6月27日，Tarlatamab治疗（10mg/100mg）的二线以上ES-SCLC患者ORR分别为40%和32%，mPFS分别为4.9个月和3.9个月，mOS分别为14.3个月和无法评估，10mg剂量水平中显示出良好的抗肿瘤活性，确定为后续研究剂量。截至2024年1月12日，100例患者接受10mg给药，中位随访16.6个月，OS中位随访20.7个月，ORR为40%、DCR为70%、mDoR为9.7个月、mPFS为4.3个月、mOS为15.2个月。2024年5月16日，基于DeLLphi-301的ORR和DoR，FDA加速批准Tarlatamab上市用于含铂化疗进展ES-SCLC的治疗。

DeLLphi-303进一步评估了Tarlatamab联合PD-L1作为ES-SCLC一线免疫（PD-L1单抗）联合化疗后的维持治疗的有效性及安全性。研究数据显示，Tarlatamab维持治疗的中位PFS为5.6个月，9个月OS率为89%。研究结果提示良好的风险获益，为正在进行的Tarlatamab联合度伐利尤单抗一线维持治疗的III期研究 (DeLLphi-305) 提供支持。

Obrixtamig*（BI 764532 ，DLL3×CD3）

BI 764532是一个靶向DLL3、IgG样的T细胞衔接性双特异性抗体，可以诱导患者自身的T细胞定向裂解表达DDL3的肿瘤细胞。

NCT04429087研究是BI 764532开展的一项正在进行的I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC。截至2024年2月21日，共纳入168例患者，其中83例SCLC患者，有效剂量水平下，ORR 17%、DCR 43%、mDoR 8.5个月、6个月PFS率 20%，表现出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤信号。

免疫双抗在肺癌的III期临床研究概览：多项研究正在进行中，挑战最佳SoC