摘要：多年研究提示OA的发病与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，OA关节软骨细胞外基质合成与降解失衡是造成软骨变性的重要原因之一。但确切发病机制至今未明。

骨关节炎(OA)是临床最为常见的一种关节疾患，其病理特点为关节软骨的进行性变性和破坏及骨赘形成。

多年研究提示OA的发病与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，OA关节软骨细胞外基质合成与降解失衡是造成软骨变性的重要原因之一。但确切发病机制至今未明。

关节软骨损害是OA的基本病理变化和特征性改变。因此，对OA的研究首先要考虑到关节软骨本身的变化。关节软骨是由细胞外基质和软骨细胞构成的。

细胞外基质主要是水分，其他部分主要由胶原和蛋白聚糖组成。Ⅱ型胶原是构成关节软骨的主要结构成分和张力的决定性因素。

OA时，破坏性酶类物质增加，使软骨代谢异常，胶原的降解大于合成。从而发生了软骨的进行性破坏。

本文从Ⅱ型胶原的变化入手，对应用强力霉素对治疗前后OA软骨的Ⅱ型胶原的变化进行了研究。

近年来对OA的研究重点转移到引起关节软骨和骨基质降解的各种酶，以基质金属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶中的尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂（uPA)系统研究较多。

目前普遍认为，多种MMPs对关节软骨细胞外基质有降解作用，使关节软骨肿胀，抗外力作用下降，最终导致关节软骨进行性破坏。

研究表明，uPA介导的细胞外基质(ECM)蛋白裂解作用与骨关节炎的关节软骨和骨的破坏密切相关。

OA是引起成人关节疼痛的常见原因，最终可出现明显的关节疼痛、僵硬、活动受限，导致关节失用。

目前引起疼痛的原因尚不明确，可能与滑膜炎、骨增生、关节内静脉压升高、关节囊牵张、附近韧带及腱组织受刺激、软骨下骨骨折等因素有关。

炎症性疼痛是治疗的适应症。其治疗目的就是充分控制疼痛，最大限度的保护关节功能和降低致残率。

对OA软骨生物学行为的深入研究发现，OA时的软骨损害是是通过代谢性的重建过程发生的。因此，新的药理学研究战略正致力于开发促进软骨修复或延缓软骨损害的药物。

只有这样才能从根本上解决OA的治疗问题。但是直到今天还没有任何药物或者外科手术能够改变OA的进程。

目前采取的治疗措施也只是能够改善患者的症状，保存或改善关节的功能。其主要治疗方式就是用非甾体类消炎镇痛药物（NSAIDs）等改善症状药物来缓解疼痛症状。

它们不能阻止OA的病程进展，长期服用还会出现许多严重并发症，而且有可能增加软骨的破坏，因此不建议长期应用。

目前以药物为主的非手术治疗仍是OA常用而重要的治疗方法。

四环素类药物(tetracyclines，TCs)是一类广谱抗生素，大量文献显示，除抗生素作用外，TCs在体内和体外均具有软骨保护作用，其作用机理与TCs抑制了胶原酶、明胶酶、溶基质素等MMPs的活性，从而阻止了病理性的结缔组织损伤有关。

各种TCs对金属蛋白酶有不同程度的抑制作用。TCs还可以通过抗炎、抗免疫、清除氧自由基等多种途径对OA起保护作用。

OA动物模型的正确选择是研究成功与否的关键所在。OA的发病，是多因素综合所致，故用于研究OA的动物模型也有多种。

不同种动物及不同方法造成的OA模型,其病理表现不尽一致，故在选择动物模型时，应考虑动物的种属(包括其生活习性、关节结构、组织学及病理学特征)、不同方法的造模机制和OA模型的特点，并应参照研究目的加以选择。

目前研究OA常用动物包括兔、狗和鼠。鼠模型关节软骨退变的组织学特征，与人类OA相似，常用于药物防治软骨退变的研究。

但鼠的关节几何形状与人类稍有不同，另外小鼠软骨不含硫酸角质素，而人类关节软骨内此物质随增龄而增多，如以大鼠或小鼠为OA模型，在分析结果时应考虑上述差异。

狗、兔的膝关节组织结构与人类接近，而且狗、兔OA模型的软骨生化指标与人类OA一致。

如研究OA的病理进程、组织病理特征或软骨生化代谢的变化，选用狗、兔模型较适宜。

故根据各动物种属的不同特点及本试验研究目的，试验选用大白兔作为模型动物。

根据OA产生的原因看，OA动物模型可分为两大类：诱发性或实验性模型（如关节制动法、Hulth法、切断臀肌诱导OA实验模型、关节腔内注射化学物质诱导法模型等）、自发性模型（STR/ORT小鼠模型、Ⅱ型前胶原基因缺陷小鼠模型、双糖链蛋白多糖P纤维调节素相关基因缺陷小鼠模型、Hartley豚鼠模型等）。

首先看自发性模型。在既往的研究中，动物OA模型通常通过突然改变关节应力负荷、活动状态或关节内注射等方法引起(诱发模型)，而人类的OA与增龄密切相关，往往经历一段时间才发生。

C57黑鼠和Hartleystrain豚鼠，其软骨具有随增龄退变的特性，OA发病率随增龄逐步增高，程度也有逐步进展趋势，可作为原发性OA的研究模型。自发模型由于不受外界因素干预，因此可以不考虑因操作的差异所带来的误差。

在研究原发性OA的起始机制、关节软骨生化改变和防治效果的比较等方面，自发性模型具有极大优势，但模型难度较大，只适合于研究OA的遗传倾向。

在诱发模型中，常用的方法之一是手术造成关节的应力改变。通过切断膝关节一侧副韧带、交叉韧带及切除部分半月板的方法所诱发的OA模型国外较为常用。

均是通过关节内手术途径，造成关节生物力学紊乱，从而得到OA的动物模型，该方法稳定性好，手术后6周即可获得稳定的OA。

但这种方法得到的OA动物模型，手术本身所造成的创伤性滑膜炎及关节积血等均可能对研究OA的病理进程、组织病理特征或软骨生化代谢的变化等造成一定的影响。

经由关节外途径制作的模型，如关节制动法，其方法简单易行，成功率极高，操作本身并不直接作用于关节内，因而无手术创伤性滑膜炎的干扰，适合于OA的病理机制及生化代谢等方面的研究。

此方法适于研究药物疗效及药物对关节软骨成分、炎症介质、蛋白酶等表达的影响和治疗药物的筛选，也适合用于研究步态异常等关节外生物机械因素所致骨关节炎，符合试验研究目的。因此研究选用关节制动法建造动物模型。

石膏制动OA模型是一种较常用的无创伤性骨关节炎模型，制动使软骨细胞的物质交换受影响,软骨不能有效的获取营养。

同时伸直位制动后关节囊和肌肉挛缩使关节负重面承载加大，内部磨损加剧，持续伸直位的非正常应力使关节软骨的胶原纤维网结构受到严重破坏。

软骨基质中水分和蛋白聚糖的含量迅速减低，软骨细胞的功能迅速丧失，死亡，数量迅速减少，而发生退行性变。

兔膝关节伸直位石膏制动4周后，关节软骨的损害一般无法逆转，成为一个典型的骨关节炎模型。强力霉素是一种半合成四环素类药物，以高效，速效，长效，副作用小为其特点。

除抗生素作用外，强力霉素还有明显的抗MMPs作用。采用强力霉素口服给药来观察其对模型OA的治疗作用。

结果显示，正常软骨MMP-13和uPA仅有微弱的表达，模型组和对照组的表达明显增高。

在应用强力霉素治疗后发现，关节软骨的损伤性反应明显减轻，关节软骨大体形态学及光镜下观察均明显好转，MMP-13及uPA表达均明显降低，与模型组、对照组比较均有统计学意义。

而且软骨组织中MMP-13与uPA的表达呈正相关，提示强力霉素能作用于退变软骨组织，并通过对MMPs系统和uPA系统的协同作用抑制软骨的退变。

强力霉素并不仅仅是MMP-13的抑制剂，同时对uPA的表达也有抑制作用，可能还是一种uPA的抑制剂。

目前国内外均将治疗OA的药物分为改善症状和改善病情药物两类，改善症状药物只能缓解疼痛等症状，暂时改善关节功能，但不能阻断OA的进展，也不能改善关节软骨等组织的病理状态。

而改善病情药物能从某些方面防止和推迟OA的软骨损害或延缓软骨损害的过程，故而受到了越来越广泛的关注。

TCs是一类广谱抗生素，自1948年首次运用于临床以来，在广谱抗菌方面得到了广泛的应用。

近年研究表明，除其抗生素作用外，TCs还具有抑制金属蛋白酶、抑制细胞因子、对抗炎症反应和免疫调节等非抗生素作用。

这些作用在OA的治疗方面开辟了广阔的前景。TCs目前已经用于类风湿性关节炎的治疗。但在OA的治疗方面尚处于探索阶段。

现已证实，在动物和人体实验中，TCs能抑制MMPs的活性。MMPs是最可能导致不可逆性关节结构损伤的重要因素。

TCs抑制关节损害的作用机制与其抗菌性质无关。预防性的TCs或CTM类药物口服可以降低几内亚猪膝关节OA的退变程度。

在混种狗实验性OA模型中能显著降低股骨髁负重区软骨损害的严重程度。

最近的一项试验表明，在已经确定为膝关节OA的一群肥胖女性中，强力霉素100mg每日2次，用药30个月能够减慢关节间隙狭窄的发展速度。

值得注意的是，TCs做为OA的疾病改善或结构改善药物，对临床疼痛指标无明显改善作用。所以，疾病改善药与症状改善药物的合理搭配用于OA的治疗，可能是一种较为合理的治疗方案。

兔膝关节伸直位石膏制动能成功的模拟OA软骨退变的进程，是一种可靠的OA模型。

强力霉素能够抑制Ⅱ型胶原的降解，并通过对MMPs系统和uPA系统的抑制作用，延缓软骨的退变，改善软骨结构，从而对实验性OA有治疗作用。

强力霉素能作用于早期退变的OA软骨组织，从而对OA起到防治作用。而且短期观察发现，随着用药时间的相应延长，治疗效果也越加明显。

但是对于已经存在的OA晚期软骨损害则无法修复，只能靠纤维结缔组织增生替代。

来源：Mr王医学科普