摘要：近日，东南大学附属中大医院肾脏内科副主任汤日宁教授课题组在Chinese Medical Journal杂志上发表了题为“Role of sphingolipid metabolism signaling in a novel mouse model of r

近日，东南大学附属中大医院肾脏内科副主任汤日宁教授课题组在Chinese Medical Journal杂志上发表了题为“Role of sphingolipid metabolism signaling in a novel mouse model of renal osteodystrophy based on transcriptomic approach”（新型ROD小鼠模型揭示鞘脂代谢通路在肾性骨营养不良中的作用）的研究文章以及在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Lipocalin-2 promotes CKD vascular calcification by aggravating VSMCs ferroptosis through NCOA4/FTH1-mediated ferritinophagy”（LCN2介导血管平滑肌细胞铁死亡在CKD血管钙化中发挥作用）的研究内容，揭示了CKD肾性骨营养不良和血管钙化的新机制。

据悉，慢性肾脏病（CKD）是全球性公共卫生问题，造成了极大的健康和经济负担。随着CKD的病情进展，CKD患者常出现矿物质紊乱和骨骼代谢异常综合征，即慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD），主要表现为实验室钙磷矿物质代谢生化指标异常，肾性骨营养不良（ROD）及血管钙化（VC）严重影响着CKD患者生活质量和生存率，迄今为止尚无有效的治疗药物。

PART1：新型ROD小鼠模型揭示鞘脂代谢通路在肾性骨营养不良中的作用

肾性骨营养不良（ROD）的病理机制研究受限于研究模型的准确性与复杂性。传统的动物模型在模拟ROD的病理进程时存在局限性，死亡率高且成模率极其不稳定。东南大学附属中大医院汤日宁教授团队通过调控饮食中腺嘌呤和矿物质的科学比例建立了优化后的腺嘌呤饮食模型。相较于传统腺嘌呤和高磷交替饮食模型，该模型更接近于临床ROD患者的进展特点，并且大幅度提高了小鼠的耐受性和成模率，减少死亡率，有望成为研究ROD分子机制和探索治疗新药物的理想模型。

研究者对小鼠股骨组织进行转录组学分析发现，ROD组小鼠股骨中有1907个基因表达上调，723个基因表达下调。进一步进行GO，KEGG,GSEA功能富集分析，识别出ROD的关键信号通路。研究人员首次发现鞘脂代谢通路在ROD的发展中具有显著的表达差异，进一步验证发现鞘脂代谢途径中的多个关键基因在ROD股骨组织中的显著表达变化，此项研究通过骨组织转录组学分析探索的重要靶点不仅为ROD的分子机制研究提供了新的视角，为ROD的临床治疗提供了新的靶点。

PART2. LCN2介导血管平滑肌细胞铁死亡在CKD血管钙化中发挥作用

血管钙化（VC）是CKD患者心血管疾病发生和死亡的独立危险因素。血管平滑肌细胞（VSMCs）在高磷（HP）环境下发生的成骨样表型转分化是CKD-VC的病理生理学基础。HP诱导的铁死亡是促进VSMCs成骨样表型转分化的重要病理因素之一，但其在CKD-VC中的具体调控机制尚不明确。脂质运载蛋白-2（LCN2），又名噬铁蛋白，是参与细胞铁转运和调节细胞铁死亡的关键蛋白。近年来，LCN2在调节成骨细胞分化和骨形成中的作用受到广泛关注。然而，目前LCN2在CKD-VC中的作用尚无研究。因此，该研究深入探讨LCN2在CKD背景下调控VSMCs铁死亡的作用及分子机制。

首先，研究者检测了CKD-VC过程中LCN2的表达规律。研究发现，CKD5期患者血清LCN2蛋白与主动脉钙化存在相关性。血液透析患者钙化的内瘘桡动脉组织、5/6肾大部切除术联合高磷饮食诱导的CKD大鼠及腺嘌呤高磷饮食诱导的CKD小鼠的钙化的主动脉中LCN2表达水平显著升高，在HP处理的VSMCs中,LCN2表达同样升高。

随后，研究人员使用LCN2敲除（LCN2-KO）小鼠及平滑肌细胞LCN2过表达小鼠探究了LCN2基因对CKD小鼠主动脉钙化的影响。结果显示,敲除LCN2显著改善了腺嘌呤高磷饮食诱导的CKD小鼠主动脉钙化，而平滑肌细胞过表达LCN2则加重了CKD小鼠主动脉钙化。在体外细胞实验中，研究人员发现，敲低LCN2能够减轻HP诱导的VSMCs钙化，过表达LCN2或重组LCN2蛋白刺激显著加重HP诱导的VSMCs钙化。机制部分研究提示，VSMCs铁死亡是参与CKD血管钙化的重要病理学过程。LCN2与NCOA4间存在分子互作，LCN2通过激活NCOA4/FTH1介导的血管平滑肌细胞铁死亡促进CKD血管钙化。

综上所述，该研究证实了LCN2通过介导血管平滑肌铁死亡在CKD血管钙化中发挥着重要作用，为进一步探索CKD血管钙化潜在的治疗靶点提供了新思路。（编辑王倩 校对刘敏 编审程守勤）

作者简介：

主任医师，医学博士，博士研究生导师，肾科副主任，溧水分院副院长。第11届中华医学会肾脏病分会青年委员，中国医师协会肾脏病分会青年委员，江苏省肾脏与免疫专委会主任委员，江苏省医学会肾脏分会委员，中国医师协会整合医学肾脏分会全国委员。荣获2021年好大夫肾脏病领域网上咨询优质质量全国前八名。先后获得教育部自然科学一等奖、江苏省科技进步二等奖、江苏省科学技术三等奖和南京市科技进步二等奖等政府成果奖励4项，江苏省卫生厅医学新技术引进奖一等奖1项。2023年荣获东南大学医学院“我最喜欢的研究生导师”和中大医院优秀行风个人荣誉称号，2017年获江苏省医学重点人才，同年获得东南大学优秀临床医学专业学位研究生带教老师。2018年和2021年均获江苏省“333工程”高层次人才培养对象，江苏省“六个一工程”拔尖人才项目和东南大学附属中大医院临床教学奖和优秀住培基地教学主任。主持国家自然科学基金4项，主持江苏省自然科学基金2项。主持江苏省医学重点人才基金1项，获得江苏省优秀硕士和博士学位论文各1项。发表SCI论文42篇。擅长蛋白尿、血尿、难治性肾病综合征、狼疮性肾炎和血管炎肾损害等肾科重症及疑难杂症的诊治。对于血液透析和腹透透析介入时机、新型免疫抑制剂治疗难治性肾病综合征有丰富临床经验。

专家门诊时间：周三全天。

王雨佳，东南大学医学院博士研究生，江苏东台，中共党员。2012年9月至2020年6月，就读于中国医科大学临床医学本硕连读（5＋3）专业，取得内科学专业型硕士学位，获得全国住院医师规范化培训证书。2020年6月考入东南大学，就读内科学肾脏病学术型博士研究生，2025年3月前取得博士毕业证书和学位证书。博士在读期间，以第一作者发表2篇Q1区SCI论文，影响引子15.6分。主要研究方向肾性骨营养不良及CKD心血管钙化发病机制研究。

来源：东南大学中大医院