摘要：近年来，随着对类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）深入研究，该疾病不仅仅被视为一种慢性炎症性自身免疫疾病，其引发的多种并发症也逐渐受到关注。
近年来，随着对类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）深入研究，该疾病不仅仅被视为一种慢性炎症性自身免疫疾病，其引发的多种并发症也逐渐受到关注。
其中，骨质疏松（Osteoporosis, OP）乃类风湿关节炎（RA）最常见的非关节并发症之一，对患者生活质量的影响颇为显著。
RA患者因长期炎症反应和可能的激素治疗，已有较高的骨折风险，合并OP后，骨密度（Bone Mineral Density，BMD）进一步降低。
RA患者中OP的总患病率约27.6%，其中脊柱骨折比例更高，风险增加3倍。OP导致的骨折风险增加，不仅加重了患者的疾病负担，还对患者的身体健康和心理状态造成了极大的负面影响。
面对这一挑战，如何通过有效的措施防治RA患者的OP，提高其BMD，从而改善生活质量，成为了医学研究和临床实践中亟待解决的问题。
达标（Treat-to-Target） 治疗以病情缓解作为治疗目标，采取各种积极有效的治疗控制炎症，在一定时间内将疾病活动度降至临床缓解或较低水平。
作为一种综合性的治疗模式，不仅注重疾病本身的控制，更关注患者整体健康状态的改善，包括但不限于OP的预防和治疗。
RA是一种自身免疫性疾病，其病理基础是滑膜炎，疾病活动时可激活多种细胞因子和炎症介质，如肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α）、白细胞介素1（Interleukin-1，IL-1）、白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）。
TNF-α和IL-1可以直接促进破骨细胞的形成，通过激活核因子κB受体激活因子配体（ Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand，RANKL）的表达，促进破骨细胞前体向破骨细胞的分化，同时延长成熟破骨细胞的生存期，从而增加骨组织的吸收和分解。
骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）是RANKL的天然抑制剂，能够阻断RANKL与核因子κB 受体激活因子（Receptor Activator of Nuclear Factor κB，RANK）的结合，抑制破骨细胞的活性。
在RA中，RANKL的活性增加，OPG的活性降低，导致破骨细胞过度活化，从而加速骨质流失。
有动物实验指出，TNF-α和IL-1能够抑制成骨细胞的分化和成熟，减少骨基质的合成，降低新骨形成的速度。
RA免疫系统的异常主要表现为自身抗体的产生和细胞介导的免疫反应。
RA患者体内常见的自身抗体包括抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-Citrullinated Peptide Antibodies， ACPA）和类风湿因子（Rheumatoid Factor，RF），ACPA针对特定的翻译后修饰肽攻击。
而RF针对人体自身的免疫球蛋白G （ Immunoglobulin G ， IgG ）的Fc部分 （Fragment, crystallizable region），两者的存在增加了形成免疫复合物的可能性，进而触发炎症反应。
最新研究发现，ACPA抗体阳性虽然与早期RA的低BMD相关，但与ACPA阴性的个体相比，并不表现出随时间推移BMD加速损失的趋势。
RA患者成纤维样滑膜细胞（Fibroblast-Like Synoviocytes，FLS）数量显著增加， FLS通过分层堆积，形成充满炎症的肉芽组织，被称为血管翳。
在血管翳与软骨的交界处，蛋白酶过量产生，从而参与到软骨的破坏进程之中。
血管翳在破骨细胞分化过程中扮演重要角色，产生Wnt5a （ Wingless-Type MMTV Integration Site Family, Member 5A）进一步促进破骨细胞的分化。
FLS中Wnt5a的表达会诱导炎症细胞因子，从而激活FLS本身，激活的FLS产生IL-6、趋化因子和促血管生成因子，进一步增加流入滑膜并引发恶性循环，加剧炎症和促进破骨细胞分化。
RA所引发的慢性炎症，会触发机体的应激机制，这种应激状态会干扰体内激素平衡，从而对肾上腺皮质激素的正常生成造成影响。
长期的炎症和应用糖皮质激素类（Glucocorticoids，GCs）药物治疗使体内皮质醇水平升高，有学者研究过量的皮质醇会抑制骨形成、增加骨吸收，并降低肠道对钙的吸收率，加速骨质流失。
有研究表明GCs过量会导致肌肉质量和肌肉功能缺陷，从而加剧骨质流失，并因活动能力下降、失衡和跌倒增加骨折风险。
另一方面，GCs是有效的抗炎剂，可能会减轻炎症相关的骨吸收，同时也可减轻RA中的关节疼痛和僵硬，从而增加体力活动，为骨骼提供机械刺激。
GCs对RA患者BMD的矛盾影响引发许多研究，旨在了解是否存在理想的GCs剂量。
有学者的一项观察性研究荟萃分析发现，相较于健康人群或未接受GCs治疗的RA患者相比，GCs的使用即使是低剂量也可能导致RA患者的椎体和股骨颈BMD下降，同时，OP和骨折的发生率也相对较高。
RA的疾病活动度和治疗对BMD及骨折风险产生的影响具有累积性。
研究一致显示，病程较长且功能状态较差的患者往往表现出更低的BMD和更高的骨折率，这种现象可能是由于这类患者存在多重难以直接测量的因素。
包括长期的炎症负荷、药物使用历史、缺乏身体活动、身体成分的变化，以及关节的损伤和残疾等。
跌倒是导致RA患者发生骨折的一个关键危险因素，但这一点经常被忽略。
最近的研究在RA群体中发现，较高的残疾评分、更频繁的足部畸形出现，以及抗高血压药物的增加使用，都显著与跌倒风险增加有关。
若患者报告跌倒事件、步态不稳，或者存在任何前述的风险因素，那就有必要对其进行正式的跌倒风险评估并采取措施扭转风险。
达标治疗策略通过早期诊断并积极使用改变病情抗风湿药物（Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs ），包括生物制剂（ biological Disease-Modifying Anti Rheumatic Drugs，bDMARDs）和小分子靶向药物（targeted synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs，tsDMARDs）。
以及根据病情调整治疗计划，有效控制炎症， 减少关节损伤和改善患者的生活质量。
早期诊断RA，对于预防由炎症引起的不可逆转结构损害以及避免长期的BMD损失具有至关重要的作用。
RA疾病活动与骨质流失之间存在相关性，当使用达标治疗策略严格控制RA疾病活动时，BMD损失的风险将会降低。
有学者对RA患者进行前瞻性研究发现，达到缓解的患者腰椎骨质流失较少，在多因素线性回归分析中，女性被被确定为持续骨质流失的危险因素，较低的疾病活动度和使用双膦酸盐是保护因素。
DMARDs及生物制剂的应用，为RA患者预后带来显著改善。它们不仅能有效遏制炎症反应，降低关节受损速度，还在骨代谢调节上起到举足轻重的作用，助力患者更好地管理病情。
DMARDs包括传统DMARDs，如甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、羟氯喹、来氟米特和靶向小分子 DMARDs。
通过抑制炎症细胞的活化、减少促炎细胞因子的产生，以及干预细胞信号传导途径，从而减少关节的炎症反应和破坏。
DMARDs和生物制剂对RA的治疗具有双重调节作用，一方面，通过控制炎症反应，减少关节的病理损伤，改善患者的临床症状和功能状态。
另一方面，通过影响骨代谢过程，减少炎症性骨吸收，促进骨形成，从而保护BMD，降低OP和骨折的风险。
这种对炎症和骨代谢的双重调节作用，显著提高了RA治疗的效果，改善患者的生活质量，并减少长期致残的风险。
对于患有OP的RA患者，使用抗OP药物对降低骨折风险显得尤为重要。
治疗 OP的药物一般可分为合成代谢药物（增加成骨细胞的骨形成）和抗吸收药物（阻碍破骨细胞的骨吸收）。
前者包括特立帕肽（Teriparatide）、阿巴洛帕肽（Abaloparatide），是一种人工合成甲状旁腺激素（Parathyroid Hormone，PTH）相关肽，通过激活PTH 受体促进骨形成。
后者包括双膦酸盐（Bisphosphonates），通过结合到骨质表面，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨质吸收。
选择性雌激素受体调节剂（ Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs），模仿雌激素在骨骼上的保护作用，增强BMD，同时避免雌激素对乳腺和子宫的刺激作用。
RANK配体抑制剂（ RANK Ligand Inhibitors）地舒单抗（Denosumab，DMAB），抑制RANKL来减少破骨细胞的生成和骨吸收。
研究表明ACPA阳性的RA患者可通过间接触发RANK-RANKL系统从而激活破骨细胞，导致患者BMD降低。在血清阳性的RA患者中使用DMAB可以控制OP，并减少局部骨质流失和影像学进展。
达标治疗策略在RA及其相关OP防治过程中展现出显著的效果。
通过设定明确的治疗目标并密切监测疾病活动度，这一策略不仅有效缓解了患者的炎症，降低关节损伤的风险，同时也间接地保护BMD，减少OP的发生率。
其成功归因于对炎症反应的有效控制，减少了促炎细胞因子对骨代谢的负面影响，从而在根本上减缓了骨质流失速度。
尽管如此，未来的研究和临床实践还需进一步探索和优化个体化治疗方案，特别是结合精准医疗技术，如生物标志物的识别和应用，以提高治疗效果的预测性和个性化水平。
此外，对新型治疗药物和干预措施的研发，以及BMD保护潜力的评估，也是未来研究的重要方向。
期望能够为RA患者提供更全面、更有效的OP防治策略，进一步改善患者的生活质量和长期健康预后。
来源：Mr王医学科普