摘要：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗效果的个体差异一直是医学界亟待解决的重要挑战。尽管新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）作为乳腺癌的重要治疗手段，已经显著提高了患者的生存率，但对相同类型乳腺癌的化疗反应却往往大相径
引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗效果的个体差异一直是医学界亟待解决的重要挑战。尽管新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）作为乳腺癌的重要治疗手段，已经显著提高了患者的生存率，但对相同类型乳腺癌的化疗反应却往往大相径庭。这种差异背后隐藏的机制始终困扰着研究人员。12月4日Nature最新研究报道“The oestrous cycle stage affects mammary tumour sensitivity to chemotherapy”揭示了一种出人意料但又极具启发性的因素——雌激素周期（oestrous cycle）。
该研究聚焦于小鼠模型和人类的回顾性数据分析，发现雌激素周期的不同阶段对乳腺癌化疗的敏感性具有显著影响。具体来说，当化疗在小鼠的动情期（oestrus）启动时，其效果显著优于在黄体期（dioestrus）启动。这一现象在绝经前乳腺癌患者中也得到了初步验证。这项研究首次明确了体内的生物节律如何塑造肿瘤微环境和免疫反应，并进而影响药物的疗效。
研究进一步揭示，在雌激素周期的黄体期，乳腺肿瘤中的上皮—间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）细胞比例增多，血管直径缩小以及巨噬细胞数量增加，均可能是化疗效果减弱的关键原因。这些生理变化不仅限制了药物的递送，还增强了肿瘤对化疗的耐受性。
这一研究为我们提供了全新的视角，强调了女性内分泌系统的复杂节律与癌症治疗之间的深刻联系。不仅如此，这一发现还启发我们重新思考如何优化化疗的时间，以提高治疗效果。该研究不仅拓展了我们对乳腺癌生物学的理解，也为更个性化的治疗策略提供了坚实的科学依据。
化疗效果为何差异巨大？——从乳腺癌治疗困境说起
乳腺癌是全球女性健康的头号“杀手”之一，每年影响数百万女性的生活。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）作为乳腺癌治疗的核心手段之一，不仅能缩小肿瘤体积，提高保乳手术的成功率，还能消灭潜在的微转移病灶。然而，在实际临床中，乳腺癌患者对化疗的反应差异却令人困惑。同样是接受相同药物的患者，有些人能实现完全的肿瘤缓解，而另一些人却几乎无明显疗效。究竟是什么在决定化疗的成败？这是乳腺癌治疗中一个长期未解的谜团。
尽管现代医学已能通过分子分型将乳腺癌分为不同亚型，如激素受体阳性（HR+）、三阴性（TNBC）和HER2阳性（HER2+），但即便是在同一分型的患者中，化疗效果的差异仍然显著。例如，同样接受以蒽环类（anthracyclines）和紫杉类（taxanes）为核心的化疗方案，部分患者能获得完全的病理缓解，而另一些患者则仅能获得轻微的肿瘤缩小。这种“同病不同效”的现象不仅困扰了研究人员，也让许多患者深感沮丧。
这一困境的根源在于，我们对化疗效果的生物学决定因素知之甚少。现有研究已明确，肿瘤微环境（tumor microenvironment）、基因突变谱和免疫状态等因素会影响化疗反应。然而，这些因素无法完全解释不同患者之间的巨大差异。
生物节律与肿瘤治疗：不容忽视的“时间之力”
我们的身体是一台复杂而精密的生物机器，在每一秒都遵循着自己的“时间表”。这种内在的时间感来源于生物节律（biological rhythms），从短周期的昼夜节律（circadian rhythm）到较长周期的雌激素周期（oestrous cycle），这些节律共同调控着人体的生理与代谢活动。它们不仅维持健康，还可能在疾病治疗中扮演关键角色。
众所周知，昼夜节律通过昼夜交替调节体温、激素分泌和免疫反应，对我们的生活和健康至关重要。例如，研究表明，许多抗癌药物的效果与给药时间密切相关，因为昼夜节律会影响肝脏代谢酶的活性及药物在体内的分布。这种现象背后的机制在于，细胞增殖和凋亡的节律性变化能够改变化疗药物的靶标状态，从而直接影响治疗效果。
相比昼夜节律，雌激素周期这一较长的生物节律同样对生理过程有深远影响，尤其是在女性乳腺组织中。作为一种典型的低频节律（infradian rhythm），雌激素周期通过下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis）调控激素水平的周期性波动，从而引发乳腺上皮的增殖、分化甚至细胞凋亡。这种变化为妊娠做好准备，但在肿瘤中，这些生理波动可能带来复杂的后果。
MMTV-PyMT乳腺肿瘤中肿瘤细胞在动情期的周期性增殖情况（Credit:Nature）
a. 多日体内成像（IVM）实验设计与代表性图像
左图：描绘了实验设计流程，通过体内多日成像观察同一区域的肿瘤细胞克隆动态。实验中使用带有荧光标记的MMTV-PyMT小鼠模型，并在肿瘤上安装乳腺成像窗口。
右图：展示了五只小鼠在首次成像和后续成像（底部）中的肿瘤细胞克隆代表性图像。图中矩形框选出部分克隆的样本，用于后续分析。
b. 克隆大小及增殖速率的时间动态
图中展示了单个克隆细胞数量（克隆大小，右上图）和克隆增长速率（右下图）随时间的变化。结果显示，不同克隆在周期性条件下表现出明显的扩增和退缩模式。
c. 克隆增殖速率的同步变化
左侧图（I和II）：表明在生理周期正常的小鼠中，肿瘤细胞克隆的增殖速率具有同步性，克隆的扩增和退缩呈现周期性波动。
右侧图：与此对比，切除卵巢的小鼠（OVX）中，肿瘤克隆的同步性显著减少，进一步验证了雌激素周期对细胞增殖动态的调控作用。
d. 克隆同步性的统计分析
小提琴图展示了有雌激素周期（Ctrl，n=5只小鼠）和去卵巢小鼠（OVX，n=4只小鼠）中同步增殖/凋亡克隆百分比的对比。结果表明，正常生理周期的小鼠中同步克隆比例显著更高（*P
e-f. 细胞增殖标志物的免疫荧光染色
通过EdU（DNA合成标志）和PHH3（有丝分裂标志）的免疫荧光染色，分析了动情期和黄体期肿瘤细胞的增殖水平。e. EdU实验结果显示，动情期肿瘤中的DNA合成细胞数量显著高于黄体期。
f. PHH3实验结果进一步支持了动情期有更高的细胞增殖率，统计分析结果显示差异显著（*P
乳腺癌化疗的“最佳时机”——雌激素周期的惊人发现
乳腺癌治疗一直以来被认为是“技术”与“药物”的比拼，但该研究表明，治疗的“时间”可能同样关键。研究发现，雌激素周期（oestrous cycle）的阶段性变化对乳腺癌新辅助化疗（NAC）效果有着显著影响，这一发现为优化化疗时机提供了新的可能性。
在小鼠乳腺癌模型中，研究人员分别在动情期（oestrus）和黄体期（dioestrus）启动化疗，发现两者效果存在显著差异。在动情期进行化疗时，肿瘤细胞的死亡率显著高于黄体期，肿瘤体积的缩小也更加明显。这种差异不仅局限于短期效果，还延续至长时间观察中——在动情期启动化疗的小鼠，其生存期显著延长，肺部转移的发生率显著降低。
研究进一步揭示了雌激素周期对化疗敏感性差异的潜在机制。首先，在动情期，肿瘤细胞的增殖活跃度更高，这使得以快速增殖细胞为靶点的化疗药物（如蒽环类药物）效果更为显著。其次，动情期的肿瘤微环境更加有利于药物递送。研究发现，黄体期的肿瘤血管直径较小，这可能限制了化疗药物的有效分布。此外，黄体期肿瘤内巨噬细胞（macrophages）的数量显著增加，而这些细胞与肿瘤化疗耐药性密切相关。
化疗的“阻碍者”——微环境如何在黄体期扮演关键角色？
癌细胞并不是孤军奋战，它们生活在一个复杂的微环境中，而这个环境可能会在黄体期（dioestrus）成为化疗的“阻碍者”。该研究揭示了肿瘤微环境在黄体期的显著变化，尤其是巨噬细胞（macrophages）数量的增加和上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）现象的增强，这些因素共同降低了化疗的敏感性。
首先，巨噬细胞的角色尤为突出。研究发现，在黄体期，肿瘤内部和周边的巨噬细胞数量显著增加。这些细胞并非普通的“旁观者”，它们能够通过释放促炎性因子和生长因子，为癌细胞构建一个“庇护所”。巨噬细胞还会通过促进血管新生和抑制T细胞活性，进一步削弱化疗药物的效果。研究通过抗体介导的巨噬细胞耗竭实验发现，去除巨噬细胞后，黄体期肿瘤对化疗的敏感性得到了显著提升，这直接证明了它们对化疗耐受性的关键作用。
其次，EMT现象在黄体期的增强进一步加剧了化疗的难度。EMT是肿瘤细胞获得侵袭性和迁移能力的重要机制，同时也与化疗耐药密切相关。在黄体期，肿瘤中的EMT细胞比例显著升高。这些细胞表现出更强的抗药性，能够规避化疗药物对快速增殖细胞的靶向作用。研究通过荧光标记的EMT报告系统进一步确认了这一现象，显示黄体期肿瘤中E-cadherin（上皮标志物）表达显著减少，而Vimentin（间质标志物）表达显著增加。
此外，黄体期的肿瘤血管直径普遍缩小，进一步限制了化疗药物的有效分布。这种血管收缩与局部缺氧状态结合，为肿瘤细胞提供了一个低氧、高抗药性的“避风港”。
从小鼠到人类：跨物种研究验证发现的可靠性
接下来，研究团队将目光转向人类，分析绝经前乳腺癌患者的新辅助化疗数据。他们利用患者血清中的孕激素水平作为月经周期阶段的生物标记，推断化疗启动时的周期阶段。在一项包含HR+HER2-乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）患者的回顾性研究中，数据显示，在孕激素水平较高（对应黄体期）时启动化疗的患者，其肿瘤缩小率显著低于孕激素水平较低（对应卵泡期）的患者。此外，黄体期启动化疗的患者更容易出现病情稳定或进展，而卵泡期启动化疗的患者则更可能实现部分或完全病理缓解。
该研究的跨物种验证令人振奋，因为它初步证明了雌激素周期对化疗敏感性的影响不仅存在于小鼠中，也在人类中具有一定的临床意义。尽管患者数据量有限，这一发现为未来开展大规模临床试验提供了重要启示。
科学指导下的“化疗预约表”——个性化治疗的可能性
当化疗与生物节律的“时间舞步”完美契合时，疗效或许会大幅提升。雌激素周期的不同阶段显著影响乳腺癌患者对化疗的敏感性，这为个性化治疗提供了新的切入点——制定“化疗预约表”，让治疗的时机与患者的生物节律高度匹配。
基于该研究，未来的临床实践可以尝试通过监测患者月经周期的阶段性变化，选择最佳时机启动化疗。例如，通过检测血清中的孕激素水平或其他激素标记物，精确判断患者所处的周期阶段，结合肿瘤的分子特征和微环境状态，制定个性化的治疗计划。这不仅能优化化疗效果，还可能减少化疗的副作用，提高患者的生活质量。
不仅仅是乳腺癌：节律医学的广阔前景
雌激素周期对乳腺癌化疗效果的深远影响，让我们意识到时间在医学中的关键作用。这一发现不仅为乳腺癌治疗提供了新视角，还揭示了节律医学（chronomedicine）的广阔潜力。生物节律在不同癌症类型及其他疾病治疗中的作用，可能比我们想象的更为重要。
首先，癌症治疗中的节律效应并非乳腺癌的“专利”。已有研究表明，昼夜节律（circadian rhythm）可以影响其他癌症的治疗效果。例如，晚期结直肠癌患者接受化疗时，治疗时间的选择对毒副作用的发生率有显著影响。夜间药物代谢酶的活性较高，可能会加速化疗药物的代谢，减少毒性。类似地，肺癌和黑色素瘤的免疫治疗效果也被发现与昼夜节律密切相关，夜间启动的免疫治疗或许更能激发T细胞的活性，从而增强疗效。
其次，节律医学的应用远不止癌症治疗。在心血管疾病中，血压、心率和激素水平的昼夜波动为药物的最佳给药时间提供了科学依据。例如，某些降压药在夜间服用效果更佳，不仅能更好地控制血压，还能减少心血管事件的发生。此外，抗感染药物和糖尿病治疗中的药物释放策略，也有望从节律医学中受益，通过与生理节律匹配，增强治疗效果并减少不良反应。
节律医学的未来发展方向十分广阔。一方面，随着高精度生物标记物检测技术的发展，我们能够更精确地捕捉患者的生物节律信息，实现更加个性化的治疗方案。另一方面，智能化药物递送系统的创新，例如通过微型设备实时监测生物节律并按需释放药物，将为节律医学提供强大支持。
让时间为治疗加速
时间，从未像现在这样被赋予如此重要的医学意义。该研究通过揭示雌激素周期对乳腺癌化疗敏感性的影响，为“治疗时机”这个关键因素点燃了关注的火焰。研究不仅拓展了我们对乳腺癌生物学的认知，更为优化化疗策略提供了全新的方向。让时间成为治疗的加速器，不仅仅是一个医学理念的升级，更是对患者生存质量的深刻承诺。
通过从小鼠模型到人类数据的验证，研究揭示了动情期或卵泡期启动化疗能显著提高疗效，而黄体期或相应阶段则可能削弱治疗效果。这一发现颠覆了传统医学对化疗时间选择的忽视，强调治疗时机与患者内在生物节律高度契合的重要性。这种全新的治疗思维不仅为乳腺癌患者带来了希望，也为节律医学（chronomedicine）打开了新的篇章。
然而，这仅仅是开始。尽管研究已提供了强有力的数据支撑，但仍需更多大规模的临床试验验证这一理论在不同患者群体中的适用性。特别是在肿瘤异质性高、病情复杂的实际临床中，如何精准判断并利用患者的生物节律将是关键。未来，结合高精度激素检测、分子成像技术和智能化药物递送系统，我们有望开发出更加个性化和动态优化的治疗方案，为患者争取最大的治疗获益。
此外，该研究的意义超越了乳腺癌本身。它为其他疾病的治疗提供了启发，推动医学从“靶向治疗”走向“节律治疗”。当我们更深入地理解人体的自然节律，更多疾病或许能从这一理念中获益——不仅仅是癌症，还包括心血管疾病、代谢紊乱甚至神经退行性疾病。
时间不仅是疾病的考验者，更是治疗的盟友。该研究提醒我们，精准医疗不仅需要精确的药物和技术，还需要理解和利用患者身体的自然节律。通过让治疗与时间和谐共舞，我们正迈向一个更高效、更温和、更人性化的医学新时代。探索雌激素周期与治疗时机关系的研究只是起点，而这场以“时间”为名的医学革命，注定将在未来继续加速前行。
参考文献
Bornes, L., van Winden, L.J., Geurts, V.C.M. et al. The oestrous cycle stage affects mammary tumour sensitivity to chemotherapy. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08276-1
责编|探索君
排版|探索君
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来源：瓜田少年闰土和猹
