摘要：得益于工业化和现代医学，人类现在已经很难被普通的传染病杀死，取而代之的是各种以免疫和代谢过程慢性失调为特征的慢性病。根据统计数据，高收入国家中，慢性炎症性疾病导致的死亡已经占比高达87%。

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得益于工业化和现代医学，人类现在已经很难被普通的传染病杀死，取而代之的是各种以免疫和代谢过程慢性失调为特征的慢性病。根据统计数据，高收入国家中，慢性炎症性疾病导致的死亡已经占比高达87%。

这个转变的基础，很大程度上来自饮食结构的改变。高脂饮食（HFD）比重的增加，已经严重威胁了人类健康。

长期的高脂饮食会通过肥胖导致炎症、肠菌失调和代谢紊乱，这在过去的许多研究中都有论述。但万万没想到的是，其实不用长期，48小时就足够高脂饮食破坏肠道稳态了。

《细胞》旗下《免疫》杂志发表了一篇论文，研究者们发现，48小时的高脂饮食竟然就会损害小鼠肠道第3组先天性淋巴细胞（ILC3）产生IL-22的能力，持续长达21天。IL-22是维持肠道屏障完整性和免疫稳态的重要细胞因子，它的缺席导致了急性的菌群失调、肠道通透性增加，上调了肠道对损伤的易感性。

论文题图

肠道其实是机体重要的免疫战场之一，肠道存在多种保护机制，比如分泌粘液形成的物理屏障和产生抗菌肽形成的生化屏障。IL-22参与调节粘液产生和紧密连接蛋白等的表达，还能促进有益菌在肠道中的定植，是保卫肠道免疫环境健康的大功臣。有研究发现，缺失IL-22受体的小鼠会产生代谢紊乱，而给有肥胖倾向的小鼠施用IL-22则能够提高其胰岛素敏感性、维持肠道屏障、减少炎症，足见IL-22的重要作用。

ILC3是肠道IL-22的主要来源，它的代谢失衡无疑会影响IL-22供应。有研究发现，脂肪酸氧化可能会损害ILC3功能，研究者据此猜测高脂饮食或许会给ILC3带来别样的影响。

研究者首先在小鼠中进行了实验。36%的高脂饮食喂养7天，小鼠肠道中多种稳态相关蛋白表达即发生了改变。评估结果显示，小鼠回肠跨上皮电阻（TER）降低、通透性增加，说明肠道完整性受损。60%的高脂饮食还会进一步增加肠道通透性，说明这一影响是脂质剂量依赖的。

多种稳态蛋白表达在HFD后受损

研究者还对小鼠肠道中近5万个CD45阳性免疫细胞进行了测序，发现短暂的高脂饮食足以改变小鼠肠道的免疫景观，其中ILC3是变化最大的免疫细胞亚群之一。尤其是Stst3表达的抑制，这是ILC3产生IL-22最主要的途径。

在体外实验中，ILC3暴露于36%/60%的营养源后，仅2天就有亚群出现了IL-22分泌的减少；7天后，所有ILC3亚群分泌都减少了，减少幅度最高达到50%。

实验结果显示，ILC3的这种急性功能失调在暴露于高脂饮食后能持续长达21天。

HFD削弱了ILC3产生IL-22的能力

探索背后机制，研究者发现，一方面，高脂饮食诱导的菌群失调，通过短链脂肪酸（SCFA）和多胺等影响了ILC3功能；同时，脂肪酸对ILC3也有直接作用，尤其是饱和脂肪酸是具有一定脂毒性的。

饱和脂肪酸会通过脂肪酸氧化影响线粒体功能，降低细胞活性，抑制ILC3产生IL-22；不过不饱和脂肪酸则具有相反的作用，它可以通过形成脂滴（LD）维持ILC3功能，减少线粒体应激。

HFD影响ILC3的直接和间接机制

进一步的小鼠实验显示，高脂饮食会增加肠道炎症的易感性。给小鼠喂养高脂饮食或饱和脂肪酸5天，DSS诱导的肠道炎症加剧、肠菌稳态破坏更加严重，这些表现都与ILC3表达的IL-22减少有关。

既往的高脂饮食研究普遍关注长期饮食的影响，我们对高脂饮食后肠道的早期变化和肠道免疫细胞的反应知之甚少。本项研究表明，高脂饮食对肠道ILC3的影响实际上非常快速、显著，但也是可逆的。

参考资料：

[1]Xiong et al., Acute exposure to high-fat diet impairs ILC3 functions and gut homeostasis, Immunity (2025), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.017

本文作者丨代丝雨

来源：奇点网