摘要：在不久前奥地利维也纳召开的阿尔茨海默病与帕金森病及相关神经系统疾病大会(AD/PD会议)上,阿尔茨海默病(AD)生物学诊断的发起人和代言人——美国梅奥医学中心的Clifford Jack教授代表阿尔茨海默病协会(AA)再次向另一AD领域的权威组织阿尔茨海默病国

在不久前奥地利维也纳召开的阿尔茨海默病与帕金森病及相关神经系统疾病大会(AD/PD会议)上,阿尔茨海默病(AD)生物学诊断的发起人和代言人——美国梅奥医学中心的Clifford Jack教授代表阿尔茨海默病协会(AA)再次向另一AD领域的权威组织阿尔茨海默病国际工作组(IWG)提出了不同的意见。

这两年来,两大阿尔茨海默病领域的权威组织一直就疾病诊断标准争论不休,这一次,Clifford Jack教授评论的焦点在于——由IWG主导制订的AD疾病诊断标准已经不符合当前科学界对AD的认知。而同时,大会上公布的仑卡奈单抗Ⅲ期临床研究Clarity AD的亚洲人群数据分析,也为此提供了重要的证据。

这究竟是怎么一回事?且听我一件一件道来。

AD/PD 会议是阿尔茨海默病领域最具影响力的学术盛会之一,其核心定位是推动包括阿尔茨海默病(AD)在内的神经领域疾病的基础研究、临床转化和诊疗技术突破。今年的AD/PD会议吸引了来自70余个国家的4700多名科研人员、临床医生和药企研发专家,分享世界上最前沿的AD科研进展、药物研发动态以及真实世界研究分析,在AD/PD会议上凝聚的专家共识,往往会指引后续的科学研究发展方向,以及临床指南的编写与更新。

以症状为疾病分级?有问题!

直到现在,还有很多朋友会把“老年痴呆”和阿尔茨海默病混为一谈。但实际上,痴呆只是阿尔茨海默病会普遍出现的其中一种症状,也有一部分阿尔茨海默病患者可能以痴呆为主要表现,而是呈现空间认知混乱、行动能力衰退、情绪激烈变化的其他症状。

目前国际通用的阿尔茨海默病诊断标准实际上是这一系列症状的集合,并且特别需要通过痴呆检测量表等以症状为依据的量表判定患者的疾病阶段。

如果一个AD患者只仅近期表现为“偶尔忘事儿”的疾病症状,根据现有的诊断标准评判,很有可能只是轻度AD。

Clifford Jack教授认为,这种分级标准很可能存在局限!

目前已经有充分的证据证明,在患者出现典型的阿尔茨海默病症状之前,造成阿尔茨海默病的元凶(如 β 淀粉样蛋白沉积)就已经肆虐已久,造成了渐进的神经损害,患者的AD可能已经进展了数年乃至十数年。最终量变引起质变,大脑不堪重负,患者才出现疾病显性症状。

换句话说,阿尔茨海默病可能也存在“潜伏期“,当阿尔茨海默病出现症状的时候,已经是进入疾病的“爆发期”了。

出现症状之前,大脑已经被损害了!

可能许多人都知道, β 淀粉样蛋白(Aβ)的异常生成是阿尔茨海默病(AD)的关键病理机制,并且也知道阿尔茨海默病患者的脑中,往往还存在由Aβ聚集形成的淀粉样斑块(Aβ斑块)。

但实际上具有神经毒性,造成神经损害的,不是这些宏观可见的斑块,而是组成斑块的宏观不可见的可溶性Aβ。可溶性Aβ由于结构较小,且可溶于脑内液体,所以会在大脑中四处游走,破坏所到之处神经元。并且可溶性Aβ会与另一种与AD密切相关的tau蛋白相互作用,进一步加剧神经元死亡。

经过数年的结合与沉淀之后,才会量变引起质变,可溶性Aβ会不断聚集形成Aβ斑块,固定在大脑之中。值得注意的是,成为斑块的Aβ反而毒性会减弱,并且只能危害特定的脑区(如海马、楔前叶),清除可溶性 Aβ被视为抗 Aβ 治疗的核心目标,而斑块清除作为次要干预指标,能既清除斑块,又清除Aβ寡聚体自然就更好了。

比如说在本次AD/PD会议上公布的Clarity AD研究亚组人群数据就证明分析显示:在亚洲人群中,相较于安慰剂组,使用仑卡奈单抗18个月后患者的Aβ-PET(正电子发射断层扫描)centiloid评分下降了足足72.2分——这说明患者脑内的Aβ负荷大幅度减轻,且亚洲人群的Aβ负荷减轻程度,更远高于总人群的59.12分。

也就是说,仑卡奈单抗既能靶向Aβ寡聚体,也能清除斑块,从而降低了患者脑内的Aβ负荷。

另外,安全性数据显示,亚洲患者使用仑卡奈单抗之后发生不良事件的风险和严重性也较全人群更低,与安慰剂组相当。其中,出血型淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA-H)的发生率甚至低于安慰剂组(14.4% vs 16.2%),该数据表明在仑卡奈单抗的治疗下,阿尔茨海默病患者本身因疾病导致的脑内出血风险实现了下降。

抗Aβ治疗越早越好

言归正传,总之阿尔茨海默病协会认为,由于主要依赖基于症状的评判标准,当前的AD诊断标准中很可能缺失了临床前病理积累阶段,直接从零到一百的疾病快速进展阶段,导致无法识别这些大脑已经存在损害,但尚未出现疾病症状的患者。

同时从临床角度来看,调整标准,将生物标志物纳入核心诊断指标,也可以更早地观察到患者是否存在阿尔茨海默病,并及时干预,接受抗Aβ治疗,从而尽可能控制疾病进展。

以抗Aβ治疗药物仑卡奈单抗地临床数据为例,持续接受仑卡奈单抗治疗3年后,患者CDR-SB评分的获益从18个月时的0.45分扩大到了0.95分,也就是说,开始治疗时间越早,持续治疗时间越长,患者的治疗获益就越明显。

结语

长期以来,我们普遍认为,AD的治疗窗口,或者说黄金干预期非常短暂,虽然在疾病早期进行干预治疗,可以维持较长时间的症状稳定,但当患者的疾病进展到中度时,往往药物干预有效性会显著下降,疾病进展速度也会越来越快。

尽管目前对于AD的诊断与分级标准仍然存在巨大争议,但这也依然为我们揭示了一种可能性,AD的治疗窗口实际上远比我们想象的更长,基于客观生物学指标的早期干预策略目前有较明确优势,可以有效帮助患者尽早治疗,维持疾病长期稳定,甚至扭转症状。

我们也期待AD/PD会议上凝聚的共识能够切实推动AD领域的进步,助力人类早日攻克阿尔茨海默病,逮捕这个老年人的“记忆杀手”。

来源：健康plus一点号