摘要：为促进呼吸学科的发展，深入推动呼吸健康与气道疾病的全方位照护，由《医师报》社与阿斯利康(中国)投资有限公司共同主办的“2025 呼吸健康与气道疾病国际论坛”于2025 年 3 月 21-22日在成都盛大召开。会上邀请国内外顶尖学者深入探讨呼吸健康与气道疾病的最
为促进呼吸学科的发展，深入推动呼吸健康与气道疾病的全方位照护，由《医师报》社与阿斯利康(中国)投资有限公司共同主办的“2025 呼吸健康与气道疾病国际论坛”于2025 年 3 月 21-22日在成都盛大召开。会上邀请国内外顶尖学者深入探讨呼吸健康与气道疾病的最新进展。3月22日，来自美国国家犹太健康中心科罗拉多大学丹佛分校的Rohit Katial教授就《精准靶向EOS治疗引领重度哮喘的治疗格局演变》围绕嗜酸性粒细胞(EOS)在哮喘及重度哮喘中的关键作用、重度哮喘生物标志物以及靶向EOS的临床获益四个层面进行了精彩报告。
一、
追本溯源：探讨EOS和嗜酸粒细胞性炎症在哮喘中的作用
Rohit Katial教授首先分享了嗜酸粒细胞(EOS)及其所导致的炎症在哮喘的发病机制和生物学特征中的重要作用。
自Floyer于1698年首次提出了哮喘的现代定义以来，研究人员持续深入哮喘疾病机制和相关表型。EOS在哮喘中的作用早在50多年前就已被发现。1958年有学者指出，痰EOS可预测糖皮质激素治疗的反应性；1999年，Wenzel提出重度哮喘分为嗜酸性粒细胞型和非嗜酸性粒细胞型。随着EOS在哮喘作用中逐渐明晰，哮喘的治疗格局随之发生演变。目前，针对嗜酸粒细胞性炎症的生物制剂相继被开发，本瑞利珠单抗、美泊利珠单抗、度普利尤单抗在嗜酸粒细胞性哮喘中的疗效均已被证实1-2在哮喘的发病和进展中， 辅助性T淋巴细胞2(Th2细胞)、肥大细胞、B细胞等多种免疫细胞参与其中。Th2细胞可分泌IL‑4、IL‑5、IL‑13等细胞因子，其中IL-5是EOS在骨髓中分化、生成，在气道募集、活化和存活的主要细胞因子3。近年来新研究证实，EOS是直接参与2型免疫应答的关键协调者4，通过与其他免疫细胞交互作用，持续引发全身性的慢性炎症。这也是很多哮喘患者疾病发作时存在全身反应的潜在原因。鞭辟入里：从机制到临床，解析EOS在重度哮喘中的作用
在重度哮喘中，EOS可释放多种生物活性分子，从而引起杯状细胞增生、黏液分泌过多、气道上皮损伤及气道重塑等一系列病理改变。随着时间的推移，造成气道高反应性、气道阻塞、哮喘症状、急性发作等负面影响EOS增多与重度哮喘不良预后相关，包括哮喘严重程度加剧、肺功能恶化11,12、急性发作风险13,14和住院/急诊就诊率增加等。一项大型队列研究结果显示，随着基线血EOS水平升高，哮喘患者重度急性发作风险增加、实现疾病控制的难度升高15。另有前瞻性研究结果显示，相较于非EOS型和间歇性EOS增多的重度哮喘患者，持续性EOS增多的患者急性发作风险更高、至首次急性发作时间更短16正如在对于发生了心肌梗死的患者需要积极用药降低后续心血管疾病事件的发生风险，Rohit Katial教授建议对于EOS升高的重度哮喘患者同样也应及早识别、积极干预，降低未来急性发作等不良预后风险。
三、
临床指引：明晰生物标志物在重度哮喘中的价值
目前常见的重度哮喘相关生物标志物包括EOS、FeNO和总/特异性IgE等。血EOS不仅可有效预测组织EOS水平，还与急性发作风险密切相关。相比之下，FeNO对组织EOS的预测性能不及EOS，且FeNO和IgE均无法有效预测急性发作风险19既往一项研究对不同严重程度哮喘的两个队列 (外部验证队列：110例轻度至中度哮喘患者；重复队列：37例中度至重度哮喘患者）进行横断面评估，同时评估血EOS计数及FeNO与痰EOS计数间的关系，并使用受试者工作特征曲线下面积（ROC AUC）计算上述生物标志物对嗜酸性粒细胞性哮喘（痰EOS≥3%）的诊断准确性。结果显示外周血EOS对不同严重程度哮喘患者EOS增多的诊断准确率达到89%(ROC AUC=89%，P20。另外，基于来自NHLBI(美国国家心肺血液研究所)重度哮喘研究项目的患者数据，在≥6岁的非吸烟哮喘患者中分析了不同生物标志物水平与急性发作频率的相关性。结果显示在成人患者中，血EOS水平与哮喘急性发作次数呈正相关趋势(P=0.056)，痰EOS水平与急性发作次数呈正相关(P=0.028)，而FeNO与急性发作次数无相关趋势(P=0.212)，IgE与急性发作次数呈负相关(P＜0.001)19。提示预测急性发作风险的是基线EOS，而非IgE或FeNO。四、
前沿引领：结合机制看靶向EOS生物制剂的临床获益
正因意识到EOS在哮喘中发挥的重要作用，旨在减少或消耗EOS的多种生物制剂应运而生。本瑞利珠单抗拥有双重作用机制，通过靶向EOS上的IL-5Rα并激活自然杀伤细胞，诱导抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)，导致EOS凋亡，可降低血和组织EOS水平21,22。美泊利珠单抗通过与IL‑5发生特异性结合从而阻断IL‑5信号对EOS的生物作用抑制EOS存活与增殖323。度普利尤单抗特异性结合IL4受体α亚基从而阻断IL-4及IL-13介导的信号通路324。有数据显示，度普利尤单抗治疗的部分患者中血EOS可能出现短暂升高25不同生物制剂对EOS的阻断作用存在差异。既往研究证实，在轻度过敏性哮喘患者中，抗IL-5单抗注射一周后循环中EOS中位值下降约75%。同时，抗IL-5单抗对气道EOS活化标志物的影响有限，提示了残留的气道EOS仍具有功能性26，一旦被激活便可转移到组织中。这可能解释了为什么尽管EOS计数显著减少，但部分患者接受抗IL-5治疗后仍会出现哮喘急性发作的情况。在一项在接受抗IL-5单抗治疗≥6个月后未控制的重度哮喘患者中开展的研究显示，抗IL-5单抗治疗后痰EOS计数仍持续≥3%的患者转换至本瑞利珠单抗可使痰EOS水平降低99.9%，80%(n=16)患者中可观察到哮喘控制的临床相关改善27。提示高效降低组织EOS水平有助于达到更高的哮喘控制水平，实现更优的临床预后。那么减少EOS是否会带来额外风险？Rohit Katial教授指出尚无没有证据表明EOS减少与蠕虫感染、机会性感染、恶性肿瘤风险增加的相关性，也未观察到对妊娠的影响。总体而言，EOS减少不会导致免疫失调。MELTEMI和COLUMBA研究分别探索了本瑞利珠单抗和美泊利珠单抗治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘患者5年和4.5年的长期安全性，结果发现二者治疗的严重不良事件发生率相似28总结：
面对重度哮喘管理的重重难题，生物标志物的发现和应用为该类患者的精准诊断和个体化治疗提供了有力支持。EOS作为哮喘的关键效应细胞，是2型炎症的主要驱动因素，可有效预测哮喘未来急性发作风险和生物制剂的治疗应答。基于EOS水平优化治疗药物选择，具有使哮喘治疗趋向个体化、精准化的潜力，为患者带来获益。期待随着更多新型生物制剂的不断发展和应用，未来重度哮喘的治疗将迎来更多可能和希望。
Rohit Katial教授
美国国家犹太健康中心 、科罗拉多大学丹佛分校医学教授
美国国家犹太健康中心教育副主席、临床免疫学中心主任、Irene J. 与Dr. Abraham E. Goldminz免疫学与呼吸医学讲席教授
参考文献：
1 Gauthier M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:660-668.
2 Castro M, et al. Lancet Respir Med 2014;2:879-890.
3 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 等. 中华医学杂志,2024,104(20):1759-1789.
4 Peters MC, et al. Lancet 2020;1;395:371-383.
5 Jacobsen EA, et al. Annu Rev Immunol 2021;39:719–757.
6 Rothenberg ME, et al. Annu Rev Immunol 2006;24:147-174.
7 Fulkerson PC, et al. Nat Rev Drug Discov 2013:12;117-129.
8 Israel E, et al. N Engl J Med 2017;377:965-976.
9 Bousquet J, et al. N Engl J Med 1990;323;1033-1039.
10 Louis R, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161;9-16.
11 Broekema M, et al. Respir Med 2010;104:1254-1262.
12 Woodruff PG, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:753-758.
13 Zeiger RS, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:741-750.
14 Price D, et al. J Asthma Allergy. 2016 Jan 7;9:1-12.
15 Jackson DJ, et al. Eur Respir Rev. 2022 Jan 25;31(163):210150.
16 Walsh CJ, et al. Clin Exp Allergy. 2016 Oct;46(10):1291-302.
17 Heaney LG, et al. Chest 2021;160:814-830.
18 Zhang Q et al. Clin Transl Med 2022;12:e710.
19 Denlinger LC et al. AJRCCM. 2017 Feb 1;195(3):302-313.
20 Wagener AH et al. Thorax. 2015;70:115-120.
21 Pelaia C, et al.Biomed Res Int 201810;2018:4839230.
22 Dagher R, et al. Eur Respir J. 2022 Mar 3;59(3):2004306.
23 Flood-Page PT, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167(2):199-204.
24 Chen X, et al. Allergy Asthma Proc. 2024;45(1):e14-e22.
25 Wechsler ME, et al. J Allergy Clin Immunol Pract . 2022 Oct;10(10):2695-2709.
26 Kelly EA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2017;196:1385-1395.
27 Mukherjee M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2023;208:1330-1335.
28Bourdin A, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2024;12:2074-2083.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的.
审批编号：CN-156975
过期日期：2026-03-28
排版：晓敏
编辑：欣闻
审核：尹晗
《医师报》投稿公共邮箱：yishibao2017@163.com
【注】部分图片来源于网络及微信朋友圈,如有侵权，请联系删除，谢谢！电话：010-58302828-6808
目前1600000+医生已关注加入我们
来源：医师报
