摘要：“老而不死是为贼”，大伙都听过吧？那有多少朋友知道，这句攻击性拉满的话，出自孔子他老人家之口呢？当然攻击性高也没毛病，有些人有些事就该猛猛抨击，比如人体内一些不好好接受衰老命运，反而要转变成衰老相关分泌表型（SASPs），通过分泌各种东西促进衰老和癌症等疾病发
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“老而不死是为贼”，大伙都听过吧？那有多少朋友知道，这句攻击性拉满的话，出自孔子他老人家之口呢？当然攻击性高也没毛病，有些人有些事就该猛猛抨击，比如人体内一些不好好接受衰老命运，反而要转变成衰老相关分泌表型（SASPs），通过分泌各种东西促进衰老和癌症等疾病发展的细胞。而进入衰老状态的癌细胞，现在也模仿这一招来搞鬼了。
近日，瑞士肿瘤研究所（IOR）团队在Immunity期刊发表的研究成果[1]就显示，被抗癌治疗诱导衰老的癌细胞，可将自身的线粒体DNA（mtDNA）装进囊泡释放到细胞外，随后这些囊泡会被肿瘤微环境中的多形核髓系来源免疫抑制细胞（PMN-MDSCs）摄取，使mtDNA激活cGAS-STING-NF-κB信号，增强PMN-MDSCs的免疫抑制性。只能说，老而不死的癌细胞也太阴险了，针对性阻断mtDNA释放的关键通道，才有望逆转免疫抑制。
一图总结论文主要发现
其实从分类来说，mtDNA此前更多是被划分到细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）之中，全身各处的免疫细胞可通过cGAS等感受器感知到游离mtDNA，进而激活与创伤、炎症性疾病乃至癌症对应的免疫应答[2]；2023年登上《自然》的一项研究[3]还显示，凋亡应激可促使衰老细胞将mtDNA释放到细胞外驱动SASP进程，算是“机制共享”了。
而化疗、靶向治疗等常用抗癌治疗手段，也经常会诱导癌细胞进入衰老状态，这些衰老癌细胞会不会也通过释放mtDNA造成负面影响呢？本次瑞士研究者们的探索就基于上述猜想展开，研究者们首先在多个不同细胞衰老模型中证实，衰老细胞释放mtDNA是普遍现象，且被多西他赛化疗或CDK4/6抑制剂治疗诱导衰老的癌细胞（前列腺癌细胞）也是如此。
在相应的前列腺癌肿瘤模型中，示踪实验也表明主要负责摄取mtDNA的正是PMN-MDSCs，且mtDNA是被装在胞外囊泡（EVs）内被衰老癌细胞释放出去，再被PMN-MDSCs吞噬进胞内的；随后，PMN-MDSCs的多个免疫抑制功能相关基因（如编码PD-L1的Cd274）表达就开始显著上调，NF-κB、IL-6-STAT3等促癌信号通路也被激活，直接用mtDNA处理PMN-MDSCs也有相同效果，实锤了mtDNA可诱导免疫抑制。
衰老癌细胞可将mtDNA包在EVs内释放，诱导PMN-MDSCs增强免疫抑制作用
而细胞内能够感知mtDNA等核酸的，就是cGAS及Toll样受体9（TLR9）等经典感受器，实验显示敲除PMN-MDSCs的cGAS，才能使mtDNA无法诱导免疫抑制增强；而cGAS感受到mtDNA后，主要会激活STING而非I型干扰素信号（IRF3-IFN轴），再由STING介导PKR样内质网激酶（PERK）来放大NF-κB通路信号（PERK-eIF2α通路可抑制NF-κB p65抑制蛋白IκBα的翻译），完成对免疫抑制性增强的调控。
回过头来说上游mtDNA的来路，导致它们被释放出来的直接原因，是癌细胞进入衰老状态时线粒体功能异常，生成了更多线粒体活性氧（mtROS），它们一方面会使mtDNA被释放到胞浆，再经由电压依赖性阴离子通道（VDACs）排到细胞以外，另一方面还会使核酸内切酶G（EndoG）发生核转位，避免它们去降解mtDNA；而要逆转mtDNA诱导的免疫抑制，最好的干预目标就是现阶段恰好有药物可用的VDAC（在研抑制剂VBIT-4），实验也证实抑制VDAC可通过增强抗肿瘤免疫应答，改善CDK4/6抑制剂的疗效。
衰老癌细胞经由VDAC将线粒体释放到细胞外
参考文献：
[1]Lai P, Liu L, Bancaro N, et al. Mitochondrial DNA released by senescent tumor cells enhances PMN-MDSC-driven immunosuppression through the cGAS-STING pathway[J]. Immunity, 2025, 58(4): 811-25.e7.
[2]Lin M, Liu N, Qin Z, et al. Mitochondrial-derived damage-associated molecular patterns amplify neuroinflammation in neurodegenerative diseases[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2022, 43(10): 2439-2447.
[3]Victorelli S, Salmonowicz H, Chapman J, et al. Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP[J]. Nature, 2023, 622(7983): 627-636.
来源：奇点肿瘤探秘