摘要：这种微小的“守门人”控制着细胞如何通过运输丙酮酸（一种关键的能量来源）跨线粒体膜来为自己提供能量。如今，利用低温电子显微镜技术可视化了这种“守门人”的锁状机制，它或许是治疗癌症、糖尿病甚至脱发等疾病的关键。研究人员相信，通过阻断或修改这一通道，我们可以改变细胞
经过50年的推测，科学家们终于破解了线粒体丙酮酸载体（细胞内的“燃料门”）的结构。这一发现可能彻底改变从糖尿病到某些癌症等疾病的治疗策略。
经过五十多年的谜团，科学家终于揭开了我们线粒体中长期理论化的分子机器——线粒体丙酮酸载体的详细结构和功能。
这种微小的“守门人”控制着细胞如何通过运输丙酮酸（一种关键的能量来源）跨线粒体膜来为自己提供能量。如今，利用低温电子显微镜技术可视化了这种“守门人”的锁状机制，它或许是治疗癌症、糖尿病甚至脱发等疾病的关键。研究人员相信，通过阻断或修改这一通道，我们可以改变细胞产生能量的方式，并开发出强效的靶向治疗方法。
经过 50 多年的时间，科学家终于发现了我们细胞内的微小分子机器如何帮助将糖转化为能量，这一过程对于生命至关重要。
剑桥大学医学研究理事会 (MRC) 线粒体生物学部门的研究人员揭示了这种机器的结构，它就像一道水闸，将一种名为丙酮酸的分子运送到线粒体——我们细胞中常被称为“动力工厂”的部分。丙酮酸是人体分解糖分时产生的，它在能量产生过程中起着关键作用。
这种被称为线粒体丙酮酸载体的机器于1971年首次被提出。但直到现在，科学家们才能够利用一种名为低温电子显微镜的强大成像技术，在原子层面上对其进行可视化。这种技术可以将结构放大至其尺寸的16.5万倍。这项研究成果发表在 4月18日的《科学进展》杂志上。
剑桥大学高级研究员 Sotiria Tavoulari 博士参与了该载体成分的鉴定，她解释说：“我们饮食中的糖分为我们的身体运作提供能量。当它们在细胞内分解时，会产生丙酮酸，但为了最大限度地利用这种分子，它需要被转移到细胞的“能量工厂”——线粒体。在那里，它有助于将以细胞燃料ATP形式产生的能量提高15倍。”
休斯霍尔学院的博士生、该研究的共同第一作者 Maximilian Sichrovsky 表示：“将丙酮酸输送到线粒体听起来很简单，但直到现在我们还无法理解这个过程的具体机制。利用最先进的低温电子显微镜，我们不仅能够展示这种转运蛋白的外观，还能精确地揭示其运作机制。这是一个极其重要的过程，了解它或许能为一系列不同疾病带来新的治疗方法。”
线粒体被两层膜包围。外层膜是多孔的，丙酮酸可以轻松穿过，但内层膜对丙酮酸来说是不可渗透的。为了将丙酮酸运输到线粒体，首先载体的外“门”会打开，让丙酮酸进入载体。然后，外“门”关闭，内“门”打开，让丙酮酸分子穿过进入线粒体。
“它的工作原理就像运河上的船闸，只不过是在分子尺度上，”英国医学研究理事会线粒体生物学部门教授 Edmund Kunji 说道，他也是剑桥大学三一学院的研究员。“一端的闸门打开，船只可以进入。然后闸门关闭，另一端的闸门打开，船只可以顺利通过。”
由于其在控制线粒体产生能量的方式中起着核心作用，这种载体现在被认为是治疗一系列疾病的有希望的药物靶点，包括糖尿病、脂肪肝、帕金森病、特定癌症，甚至脱发。
丙酮酸并非我们唯一的能量来源。我们的细胞还可以从体内储存的脂肪或蛋白质中的氨基酸中获取能量。阻断丙酮酸的载体会迫使身体从其他地方获取能量，从而为治疗多种疾病创造机会。例如，在脂肪肝中，阻断丙酮酸进入线粒体可能会促使身体利用储存在肝细胞中的潜在危险脂肪。
同样，某些肿瘤细胞也依赖丙酮酸代谢，例如某些类型的前列腺癌。这些癌症往往非常“饥饿”，会产生过量的丙酮酸转运载体，以确保它们能够获取更多营养。阻断这种载体可能会使这些癌细胞缺乏生存所需的能量，从而导致它们死亡。
先前的研究也表明，抑制线粒体丙酮酸载体或许可以逆转脱发。负责毛发生长的人类毛囊细胞的激活依赖于新陈代谢，尤其是乳酸的生成。当线粒体丙酮酸载体被阻断进入这些细胞的线粒体时，乳酸就会转化为乳酸。
Kunji 教授表示：“抑制载体功能的药物可以重塑线粒体的工作方式，这在某些情况下是有益的。电子显微镜使我们能够准确地观察这些药物如何在载体内部结合并堵塞它——可以说是一个阻碍因素。这为基于结构的药物设计创造了新的机遇，从而开发出更好、更有针对性的药物。这将是一个真正的游戏规则改变者。”
该研究得到了英国医学研究委员会的支持，并与威斯康星医学院的 Vanessa Leone 教授、美国国立卫生研究院的 Lucy Forrest 教授和布鲁塞尔自由大学的 Jan Steyaert 教授团队合作开展。
参考文献：“丙酮酸转运和人类线粒体丙酮酸载体抑制的分子基础”，作者：Sichrovsky, M、Lacabanne, D、Ruprecht, JJ 和 Rana, JJ 等，2025 年 4 月 18 日，《科学进展》。
DOI：10.1126/sciadv.adw1489
来源：康嘉年華一点号