摘要：随着老龄化进程的加快，KOA发病率逐渐上升，主要症状为膝关节疼痛、肿胀、运动受限，病情严重者可出现关节畸形，最终导致关节功能丧失。

骨关节炎（OA）是一种以关节软骨退变为主要特征的病变，其中，膝关节骨关节炎（KOA）是最常见的，其特征为关节软骨破坏和滑膜炎症。

随着老龄化进程的加快，KOA发病率逐渐上升，主要症状为膝关节疼痛、肿胀、运动受限，病情严重者可出现关节畸形，最终导致关节功能丧失。

如何早期更有效地对KOA进行诊治一直是研究的热点。膝关节腔内注射玻璃酸钠（SH）对关节软骨有润滑和保护作用，但由于其早期缺乏对炎症有效的控制而产生了用药的局限性。

依托考昔是一种新型的高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，与其余COX-2相比，具有疗效显著、起效迅速、半衰期长、不良反应少等优点。

其通过抑制COX-2，降低前列腺素的产生，从而减轻炎症反应。骨关节炎(OA)是一种发生在活动关节上的慢性进行性疾病，其中膝骨关节炎（KOA）最为常见。

其特点是关节基质破坏，软骨细胞减少和滑膜炎，症状主要是膝关节疼痛、肿胀和活动受限，更有甚者出现关节畸形，严重影响生活。

近年来，随着人们生活水平的逐步提高，人均寿命的延长和人口老龄化的加速，老年人的生活质量尤为重要。

我国患有KOA的人数已经超过6000万，调查数据显示，50岁以上人群中KOA的发病率达50％，75岁以上人群中KOA患病率高达80％，致残率最高，达53％，发病率逐年上升。

在美国，大约37%的60岁以上的人在X线片上表现为OA，而12％的会在具有X线表现的同时合并OA症状。由于大量患者膝关节退变、增生临床症状不明显，早期难以发现，以至于延误诊断与治疗。

人体关节软骨几乎都属于透明软骨，其中软骨基质占99%，软骨细胞占1%。其中，胶原蛋白、蛋白多糖和水构成软骨基质。

软骨细胞位于胶原纤维之间，并且在整个生命过程中连续合成和降解软骨基质。

在关节软骨的发育过程中，关节软骨细胞通过合成和储存胶原蛋白和蛋白聚糖并在细胞周围释放它们而形成细胞外基质。

胶原/蛋白多糖复合物是一种含水的胶原纤维网络，主要由Ⅱ型胶原，并由少量Ⅸ、Ⅺ型胶原，包裹在胶状带负电荷蛋白多糖中而成。

在正常情况下，维持软骨内在平衡的细胞外基质处于动态平衡过程中，OA时这一平衡转向降解过程，上调了蛋白分解酶活性，软骨基质逐渐丧失，即分解因子增强，保护因子减弱，导致软骨破坏。

滑膜是关节中正常的结构成分之一，通常，滑膜组织分泌的滑液可以润滑和滋养关节中的软骨。

关节内软骨细胞正常代谢、软骨功能、内环境的稳定需要滑膜吸收、分泌功能之间的平衡来维持，另外，由于关节中软骨的摩擦和损伤，会形成一定量的细胞碎片和细颗粒。

这些都由滑膜组织来进行吸收和清除，滑膜组织亦会通过增加面积来吸收过多的微小颗粒和异物，随着时间推移，滑膜将发生炎症改变。

近年来，研究发现滑膜组织病变参与整个OA病理生理过程，滑膜的病理变化与关节软骨损伤程度呈正相关。

虽然滑膜组织炎症在OA中起重要作用，但OA的发生不是由简单的急性滑膜炎引起的。

当滑膜炎合并关节稳定性破坏和软骨损伤等因素时，滑膜组织炎症加重OA的进程，并且随着关节中软骨的退化，进一步加重关节滑膜组织病变，两者相互促进，形成恶性循环，加重OA病情发展。

目前，KOA的病因主要是由机械因素和生物因素引起，导致关节软骨退变、糜烂或消失，软骨下骨改变和骨质疏松性骨硬化。

此外，由于血管增生，软骨边缘骨化形成骨赘，同时，骨关节炎患者关节内滑膜组织受到炎症因子的刺激，随后充血、水肿和增生，形成滑膜炎。

最终，增生、变厚的滑膜纤维化导致关节囊挛缩，关节间隙狭窄，导致关节畸形和功能障碍。

膝关节作为人体重要的承载关节，由于长期的不平衡力学刺激、过度负重、肥胖、过度活动，会导致关节软骨的磨损、撕裂以及KOA的发生。

Rytter等研究表明长期从事因工作需要下蹲的人群，其KOA发病率高于普通人群，可能与膝关节长期受力不平衡有关。

Heather等发现肥胖患者异常步态与不良关节对线可相互影响而导致异常力线作用于关节面，引起关节软骨退变和磨损。

Jennifer等通过构建负荷增加模型，发现当膝关节伸展位负荷增加时，易引起内侧骨关节炎，屈曲位负荷增加时，易引起膝关节外侧面及中央区域骨关节炎。

Groen等对KOA肥胖患者施行减肥手术，后期随访中发现，73％患者膝关节疼痛明显改善，膝关节功能和膝关节僵硬度均有所改善。

Ding等通过MRI技术研究表明肥胖和体重指数与膝关节软骨缺损面积及软骨下骨面积呈正相关。

这些不平衡的机械刺激和过度负荷可诱导MMP-3、MMP-13的表达，并增加炎症因子如TNF-α、IL-1β和COX-2等表达，加重KOA病情进展。

在KOA疾病的过程中，自由基可以改变软骨细胞的形态和功能，减少蛋白多糖和胶原蛋白的合成与分泌，同时，它可以破坏软骨细胞中的胶原纤维，减弱胶原纤维对软骨细胞的保护作用。

其中，氧自由基在KOA发展中起到重要作用。氧自由基的作用在于维持软骨细胞糖酵解的氧化还原平衡，当其稳态不平衡时，可导致关节软骨的损伤。

研究表明，氧自由基可激发炎症因子，如TNF-α、IL-1β，使其攻击胶原蛋白、蛋白多糖等，导致KOA关节处细胞损伤。

氧自由基对软骨细胞凋亡也有影响，通过增加软骨细胞内ROS产生，激活了P13K/Akt以及JNK通路，诱导了软骨细胞凋亡。

失衡的氧自由基同时也影响遗传物质的表达，相关研究表明，KOA患者软骨细胞DNA中8-OHDG表达明显增加，其为氧自由基攻击DNA分子组成中的鸟嘌呤碱基而产生的一种物质，可作为DNA氧化损伤的一种标志物，DNA低分子片段增加，出现典型的细胞凋亡梯形改变。

由氧自由基引起的软骨细胞DNA完整性和修复能力的衰减伴随着KOA疾病的发生和发展。

目前对于KOA，三种国际公认的治疗方法：非药物治疗，药物治疗和手术治疗，其中非药物治疗主要包括健康教育、减肥、有氧运动、理疗、中医按摩和针灸等，是一种可以与药物治疗和手术治疗相结合的辅助治疗方法，其主要作用是减少有害因素的发生和发展。

药物治疗主要包括局部应用膏药、口服改善症状药物以及关节腔内注射糖皮质激素和SH等。

近年来，大量研究表明，与糖皮质激素相比，SH具有更持久的止痛作用和较少的副作用。

目前，关节内注射SH逐渐成为KOA的一种重要的预防和补充治疗方法，能有效缓解关节疼痛，保护关节软骨，恢复关节功能。

主要的手术治疗包括关节镜手术、胫骨平台截骨术和膝关节置换术，仅适用于少数KOA患者，其保守治疗无效、关节功能障碍和严重的膝关节畸形。

SH为关节滑液的主要成份，它是一种由滑膜B型细胞分泌的高分子粘多糖，以钠盐的形式存在于滑膜液和关节软骨中，能够润滑关节，减少组织间摩擦，缓冲软应力。

当SH注射入关节腔后，可形成保护膜阻止软骨进一步损伤。通过促使滑液中营养物质附着于软骨，在一定程度上使软骨有所修复。

外源性SH可增强关节滑液的润滑作用，改善关节活动功能。

但相关研究表明，虽然SH对关节软骨损伤有明显的缓解作用，但对于控制KOA中炎症因子合成、释放效果较差。

吴红娟等比较了SH与曲安奈德对于KOA相关炎症因子的控制，结果显示SH早期对于IL-1β产生的控制效果差，不如激素类药物，Ertürk等也提出单独使用SH在KOA治疗过程中，对相关炎症症状的控制不理想。

非甾体抗炎药（NSAIDs）是治疗KOA常规、经典的口服药物，具有抗炎、减轻关节疼痛、减轻关节僵硬的作用，包括非选择性非甾体抗炎药和选择性COX-2抑制剂。

传统的非选择性非甾体抗炎药可能在发挥治疗作用的同时引起许多不良反应，这些包括胃肠道损伤、肾脏损害、凝血功能受损和中枢神经系统损害。

选择性COX-2抑制剂也能发挥抗炎、镇痛作用，然而胃肠道、肾脏等不良反应有所降低。

依托考昔是新近上市的COX-2抑制剂,其特征在于:对COX-2的高选择性，通过口服快速的完全吸收,起效快,达到血浆浓度的最高峰是l～2h,半衰期长达22h,可以1天给药1次,临床依从性更高。

临床试验表明，单独服用依托考昔对于KOA有一定的疗效，且对于胃肠道等副作用较其余NSAIDs药物少。

来源：Mr王医学科普