摘要：缺血性脑卒中（IS）是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一，其发病机制复杂，涉及脑部血管阻塞后引发的细胞缺氧、代谢紊乱以及大量活性氧（ROS）的产生。这些ROS不仅直接损伤细胞，还会引发炎症反应，进一步加重脑部损伤。近年来，普鲁士蓝纳米颗粒因其卓越的ROS清

研究背景：缺血性脑卒中的全球性挑战与纳米酶的潜力

缺血性脑卒中（IS）是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一，其发病机制复杂，涉及脑部血管阻塞后引发的细胞缺氧、代谢紊乱以及大量活性氧（ROS）的产生。这些ROS不仅直接损伤细胞，还会引发炎症反应，进一步加重脑部损伤。近年来，普鲁士蓝纳米颗粒因其卓越的ROS清除能力而受到关注，被视为潜在的缺血性脑损伤治疗剂。然而，其具体的治疗机制和临床应用潜力仍有待深入探索。

缺血性脑卒中在全球范围内的发病率和致残率居高不下，给患者及其家庭带来了沉重的经济和心理负担。传统的治疗方法如溶栓和机械取栓虽然在一定程度上能够改善患者的预后，但存在时间窗限制和潜在的出血风险。因此，寻找新的治疗方法和机制对于改善缺血性脑卒中的治疗效果至关重要。普鲁士蓝纳米颗粒作为一种新兴的纳米材料，因其独特的物理化学性质和生物相容性，逐渐成为生物医学领域的研究热点。其在清除ROS、抑制炎症反应和调节生物体内环境方面展现出巨大潜力，为缺血性脑卒中的治疗提供了新的思路。

研究突破：锰铁普鲁士蓝纳米酶的创新合成与应用

中国科学技术大学附属第一医院唐朝亮教授团队在这一领域取得了重要进展。他们成功合成了一种新型的锰铁普鲁士蓝（MnPB）纳米酶，这种纳米酶不仅具有多酶活性和多孔结构，还展现出良好的生物安全性和高效的ROS清除能力。研究团队通过构建大脑中动脉闭塞（MCAO）模型小鼠，模拟临床缺血性脑卒中的病理过程，并通过胃灌注的方式给予MnPB纳米酶治疗。结果显示，MnPB纳米酶不仅能显著清除ROS，还能显著改变MCAO模型小鼠的肠道菌群多样性和短链脂肪酸（SCFAs）水平。

MnPB纳米酶的合成过程采用了先进的纳米技术，通过精确控制锰和铁的配比以及合成条件，成功制备出具有多孔结构的纳米酶。这种多孔结构不仅增加了纳米酶的比表面积，提高了其与ROS的接触效率，还使其能够更好地模拟天然酶的活性中心，从而实现高效的ROS清除能力。在实验中，MnPB纳米酶的多酶活性表现尤为突出，能够同时模拟过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等多种酶的活性，有效清除多种类型的ROS，显著减轻了缺血性脑损伤。此外，MnPB纳米酶的生物安全性也得到了充分验证。通过一系列的细胞实验和动物实验，研究团队发现MnPB纳米酶在体内和体外均未引起明显的毒性反应，显示出良好的生物相容性，为后续的临床应用奠定了坚实的基础。

图1. 锰铁普鲁士蓝纳米酶的结构和化学特性表征。

机制探索：纳米酶如何调节肠道菌群与神经保护

肠道菌群与宿主健康密切相关，其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）能够穿过血脑屏障（BBB），并通过与BBB内皮细胞表面的SCFAs受体结合，抑制炎症反应相关通路，保护BBB。唐朝亮团队的研究假设MnPB纳米酶可能通过调节TLR4/NF-κB信号通路来纠正肠道菌群紊乱，增加SCFAs含量，从而实现对缺血性脑卒中的治疗效果。实验结果显示，MnPB纳米酶治疗显著降低了MCAO小鼠的脑梗死体积，改善了神经功能，恢复了肠道菌群平衡，并增加了SCFAs水平。在体外实验中，MnPB纳米酶预处理的BV-2细胞（小胶质细胞）在脂多糖（LPS）刺激下，TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白的表达水平显著降低，表明MnPB纳米酶能够通过调节该通路抑制炎症反应。

图2. 锰铁普鲁士蓝纳米酶治疗对大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠神经行为学结果及梗死体积的影响。

具体而言，研究团队通过16S rRNA基因测序分析了MCAO模型小鼠的肠道菌群结构变化。结果显示，MCAO诱导的缺血性脑卒中显著改变了小鼠的肠道菌群组成，表现为有益菌群的减少和有害菌群的增加。而MnPB纳米酶的治疗则能够显著恢复肠道菌群的多样性，增加有益菌群如厚壁菌门（Firmicutes）和乳酸菌科（Lactobacillaceae）的相对丰度，同时减少有害菌群如拟杆菌门（Bacteroidota）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的相对丰度。这种肠道菌群的重新平衡对于改善宿主的代谢状态和免疫功能具有重要意义。

图3. 锰铁普鲁士蓝纳米酶对大脑中动脉闭塞（MCAO）模型小鼠肠道菌群的影响。

进一步的代谢组学分析发现，MnPB纳米酶治疗能够显著提高肠道和脑组织中SCFAs的含量，尤其是丁酸（butyrate）、丙酸（propionate）和乙酸（acetate）等主要的SCFAs。这些SCFAs不仅能够为肠道菌群提供能量来源，还能够通过与G蛋白偶联受体（如GPR41和GPR43）结合，调节肠道屏障功能和免疫反应，进而影响中枢神经系统的功能。

图4. 大脑中动脉闭塞（MCAO）模型小鼠肠道菌群代谢功能的预测分析。

研究团队还通过免疫印迹（Western blot）实验检测了TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白的表达水平。结果显示，在MCAO模型小鼠中，TLR4、NF-κB抑制因子激酶α（IKKα）和磷酸化NF-κB p65（pp65）的表达水平显著上调，表明TLR4/NF-κB信号通路被激活，导致炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素6（IL-6）的过量产生。而MnPB纳米酶的治疗则能够显著抑制这些蛋白的表达，降低炎症因子的水平，从而减轻炎症反应对脑组织的损伤。此外，研究团队还利用流式细胞术检测了MCAO模型小鼠脑组织中的细胞凋亡情况。结果显示，MnPB纳米酶治疗能够显著减少缺血半暗带区域的细胞凋亡，保护神经元免受缺血性损伤。这些结果表明，MnPB纳米酶通过调节肠道菌群和SCFAs水平，抑制TLR4/NF-κB信号通路的激活，进而减轻炎症反应和细胞凋亡，最终实现对缺血性脑卒中的治疗效果。

图5. 锰铁普鲁士蓝纳米酶在大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠模型中展现出卓越的治疗效果。

图6. 锰铁普鲁士蓝纳米酶和短链脂肪酸（SCFAs）在大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中的治疗机制。

研究意义：为缺血性脑卒中治疗提供新策略

唐朝亮教授表示：“我们的研究首次揭示了锰铁普鲁士蓝纳米酶在缺血性脑卒中治疗中的潜力，其通过调节肠道菌群和SCFAs水平发挥作用的机制为未来的临床应用提供了新的方向。这一发现不仅拓展了我们对普鲁士蓝纳米酶生物医学应用的认识，也为缺血性脑卒中这一复杂疾病的治疗提供了新的靶点和策略。”该研究得到了安徽省自然科学基金优青项目、安徽省教育厅科学研究杰出青年科研项目以及湖北陈孝平科技发展基金会科研专项研究基金的支持，再次彰显了唐朝亮教授团队在纳米医学与神经再生领域的深厚积累和创新能力。

缺血性脑卒中作为一种复杂的多因素疾病，其治疗需要综合考虑多种病理生理机制。唐朝亮教授团队的研究成果不仅为缺血性脑卒中的治疗提供了新的思路，还为纳米医学在神经疾病领域的应用开辟了新的方向。通过调节肠道菌群和SCFAs水平，MnPB纳米酶能够从全身层面改善宿主的代谢状态和免疫功能，进而减轻脑部损伤。这一研究不仅丰富了我们对缺血性脑卒中发病机制的理解，还为开发新型治疗药物和策略提供了重要的理论依据。此外，该研究还强调了肠道菌群在神经系统疾病中的重要作用，为未来的研究和临床实践提供了新的视角。通过进一步探索肠道菌群与神经系统之间的相互作用机制，有望开发出更多基于肠道菌群调节的治疗方法，为缺血性脑卒中及其他神经疾病的治疗带来新的希望。

未来展望：推动纳米酶的临床转化与应用

未来，唐朝亮教授团队将继续深入探索MnPB纳米酶的临床转化潜力，推动其在缺血性脑卒中治疗中的应用。团队计划进一步优化纳米酶的配方和给药方式，以提高其治疗效果和生物利用度。同时，团队还将开展更多的临床前研究，以验证MnPB纳米酶的安全性和有效性。唐朝亮教授表示：“我们希望通过这些研究，为缺血性脑卒中患者提供一种更安全、更有效的治疗选择，改善患者的预后和生活质量。”

【专家介绍】

唐朝亮

中国科学技术大学附属第一医院麻醉科副主任

安徽省肿瘤医院麻醉科主任

科研成果：

主持国家自然科学基金及中国博士后面上基金等科研基金10项，获得安徽省科学技术奖专业（学科）科技进步奖二等奖，被评为中国科学技术大学附属第一医院科研希望之星、高端人才第一类博士、优秀博士后、青年技术骨干及十佳科主任。

来源：中国神经再生研究杂志