摘要：当今全球生育健康形式严峻，反复妊娠丢失（Recurrent Pregnancy Loss, RPL）已成为严重威胁女性生殖健康的重大临床问题。最新流行病学数据显示，RPL在育龄期妇女中的发生率约为1%-5%【1】，不仅让女性承受了身体上的痛苦，更在心理层面带来

点评丨Gil Mor（国际著名生殖免疫学家 美国韦恩州立大学）

吴玉章（中国工程院院士，陆军军医大学全军免疫学研究所所长、教授）

王雁玲（中国科学院动物研究所生殖病理学研究组组长、特聘研究员）

当今全球生育健康形式严峻，反复妊娠丢失（Recurrent Pregnancy Loss, RPL）已成为严重威胁女性生殖健康的重大临床问题。最新流行病学数据显示，RPL在育龄期妇女中的发生率约为1%-5%【1】，不仅让女性承受了身体上的痛苦，更在心理层面带来沉重压力。RPL病因复杂多样，可能涉及遗传因素、解剖异常、内分泌紊乱及免疫因素等多个方面。然而，临床上仍有约50%的RPL病例无法明确病因【2】，被归类为“不明原因反复妊娠丢失”，这凸显了当前对其发病机制认识的局限性。母-胎界面免疫微环境的稳态对于妊娠的建立和维持尤为关键。研究表明，母体对同种半异体胎儿抗原建立适度的免疫耐受是妊娠成功的必要条件【3】。在这一过程中，蜕膜组织中的调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）作为免疫耐受的“守门人”，通过多种机制维持母-胎免疫平衡【4】。然而，现有研究主要聚焦于Tregs的共性生物学特性，对其在妊娠微环境中的功能异质性、亚群特异性调控网络的认识仍存在不足，这些认知缺口严重制约了我们对RPL发病机制的深入理解，也阻碍了精准诊疗策略的开发。

2025年04月18日，山东大学妇儿与生殖健康研究院/生殖医学与子代健康全国重点实验室陈子江/秦莹莹/焦雪团队和美国国立卫生研究院（NIH）陈万军团队合作在Science Immunology期刊在线发表题为

为明确蜕膜Tregs在早期妊娠的作用机制，研究团队通过单细胞转录组测序及T细胞受体（TCR）免疫组库测序，首次绘制出了人类早孕期蜕膜CD4+ T细胞的高分辨率免疫图谱，揭了早孕期女性通过特异性识别胎儿抗原介导适应性免疫应答的蜕膜T细胞亚群。进一步探讨了蜕膜Tregs独特的活化状态及其免疫抑制特征，深入解析了蜕膜Tregs亚群的异质性、来源及分化发育轨迹。

在此基础上，研究团队成功鉴定出一群在妊娠蜕膜特异性富集，具有高度活化及强免疫抑制特征的CCR8+ Tregs亚群。蜕膜CCR8+ Tregs在RPL患者和自然流产模型小鼠中显著减少，提示其与流产密切相关。通过应用CCR8抗体清除该亚群，研究团队证实蜕膜CCR8+ Tregs缺失导致蜕膜免疫微环境失衡，进而引发流产；过继转输CCR8+ Tregs可有效挽救自然流产小鼠的胚胎丢失。这些发现充分证明了蜕膜CCR8+ Tregs在维持母-胎免疫耐受中的重要作用。

此外，研究人员还发现CCR8+ Tregs特异性驱化诱导因子CCL1主要来源于妊娠蜕膜中重要的调节性CD49a+ NK细胞，其在RPL患者中显著减少，进一步提示蜕膜NK分泌的CCL1异常介导了蜕膜CCR8+ Tregs调控障碍引发RPL的机制。

综上所述，该研究不仅系统解析了RPL中母-胎界面免疫耐受失衡的关键机制，更为临床干预提供了创新性理论依据和治疗靶点。研究团队从绘制母-胎界面免疫图谱出发，解码“免疫豁免区”，首次揭示了CCR8+ Tregs亚群在维持母-胎免疫耐受中的核心作用，并创新性地阐明了Treg-NK细胞互作网络在妊娠维持中的调控机制。基于这些发现，研究团队将进一步探索CCL1-CCR8信号轴调控Tregs分化的分子机制及其在临床应用中的转化潜力，为开发基于免疫调节的RPL精准治疗策略提供全新的理论依据。

山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、焦雪教授和美国国立卫生研究院陈万军研究员为共同通讯作者，山东大学博士生李竹青（现为山东省立医院生殖科医师）、硕士生司品欣（现为厦门大学博士生）、博士生孟婷婷为共同第一作者。

专家点评

Gil Mor（国际著名生殖免疫学家 美国韦恩州立大学）

妊娠带来独特的免疫学挑战，要求母体免疫系统（主要位于子宫蜕膜内）在维持对抗细菌和病毒感染等威胁的积极免疫监视的同时，耐受胎盘中表达的父系抗原。这种对胎儿-胎盘单位的免疫接受是抗原特异性的、高度受调控的，并由促进胎儿耐受而不损害母体防御机制的特化免疫细胞维持。

调节性T细胞（Tregs）在调节免疫反应、防止对外来抗原的过度反应以及避免自身免疫反应中起着至关重要的作用。在妊娠期间，Tregs对于胎儿免疫耐受至关重要，能够防止排斥反应。虽然已在血液和组织中鉴定出多种Treg亚群，但蜕膜Tregs的特定亚群和功能仍然知之甚少。

通过整合单细胞转录组分析和T细胞受体（TCR）库分析，陈教授的团队首次鉴定了母胎界面的蜕膜调节性T细胞（dTregs）的功能特化。他们的发现强调了CCR8+ dTregs作为早期妊娠免疫稳态关键亚群的作用，为复发性流产（RPL）等妊娠并发症提供了新的见解。

主要科学进展：

· dTregs独特的转录程序：dTregs表现出妊娠特异性的转录特征，其特点是受限的V(D)J重组模式，表明存在抗原驱动的克隆扩增和不同于血液Tregs的组织适应性耐受机制。

·CCR8+ dTregs的功能优势：CCR8+ dTreg亚群表现出高度活化和免疫抑制的表型，使其成为母体对半同种异体胎儿免疫反应的主要调节者。

·与RPL发病机制的临床相关性：在RPL患者和鼠流产模型中观察到CCR8+ dTregs数量的不足。通过细胞清除和过继转移实验的功能验证证实了它们对维持妊娠的必要性。

·通过CCL1/CCR8轴的Treg-NK细胞串扰：蜕膜CD49a+ NK细胞是CCL1（dTregs上CCR8的配体）的主要来源。RPL患者中这种Treg-NK细胞串扰的破坏为诊断和治疗创新开辟了新的途径。

转化意义：

复发性流产给试图怀孕的夫妇带来了巨大的情感和经济负担，影响了相当一部分人群。迫切需要更好地理解RPL相关的免疫适应机制，以制定有效的预防策略。CCR8+蜕膜调节性T细胞（dTregs）及其调节网络的表征为早期RPL风险评估和免疫治疗靶点（如调节CCL1/CCR8轴以恢复免疫耐受）提供了潜在的生物标志物。未来对CCR8+ dTreg分化和基于CCL1的干预措施的分子驱动因素的研究对于弥合转化差距和改善临床结果至关重要。

Pregnancy presents a unique immunological challenge, requiring the maternal immune system, primarily within the decidua, to tolerate paternal antigens expressed in the placenta while maintaining active immunological surveillance against threats such as bacterial and viral infections. This immunological acceptance of the fetal-placental unit is antigen-specific, highly regulated, and maintained by specialized immune cells that promote fetal tolerance without compromising maternal defense mechanisms.

Regulatory T cells (Tregs) play a crucial role in modulating immune responses, preventing excessive reactions to foreign antigens while also averting autoimmune responses. During pregnancy, Tregs are essential for fetal immune tolerance, preventing rejection. While multiple Treg subtypes have been identified in blood and tissues, the specific subtype and function of decidual Tregs remain poorly understood.

Through integrative single-cell transcriptomic profiling and T-cell receptor (TCR) repertoire analysis, Professor Chen's team has, for the first time, identified the functional specialization of decidual regulatory T cells (dTregs) at the maternal-fetal interface. Their findings highlight CCR8+ dTregs as a pivotal subset orchestrating immune homeostasis in early pregnancy, offering insights into pregnancy complications such as recurrent pregnancy loss (RPL).

Key Scientific Advancements:

dTregs exhibit a pregnancy-specific transcriptional signature marked by restricted V(D)J recombination patterns, suggesting antigen-driven clonal expansion and tissue-adapted tolerance mechanisms distinct from blood Tregs.

The CCR8 + dTreg subset demonstrates a highly activated and immunosuppressive phenotype, positioning it as a master regulator of maternal immune response to the semi-allogeneic fetus.

Quantitative deficiency of CCR8 + dTregs is observed in RPL patients and murine abortion models. Functional validation through cell depletion and adoptive transfer experiments confirmed their necessity for pregnancy maintenance.

Decidual CD49a + NK cells serve as the primary source of CCL1, the ligand for CCR8 on dTregs. The disruption of this Treg-NK crosstalk in RPL patients opens new avenues for diagnostic and therapeutic innovation.

Translational Significance:

RPL poses a significant emotional and financial burden on couples trying to conceive, affecting a considerable portion of the population. There is a critical need to better understand the immune adaptation mechanisms involved in RPL to develop effective preventive strategies. The characterization of CCR8+ decidual regulatory T cells (dTregs) and their regulatory network presents potential biomarkers for early RPL risk assessment and immunotherapeutic targets, such as modulation of the CCL1/CCR8 axis, to restore immune tolerance. Future research on the molecular drivers of CCR8+ dTreg differentiation and CCL1-based interventions is essential to bridge translational gaps and improve clinical outcomes.

专家点评

吴玉章（中国工程院院士，陆军军医大学全军免疫学研究所所长、教授）

母-胎界面免疫耐受机制的研究能够为正常妊娠及反复妊娠丢失（RPL）等妊娠并发症的病理机制解析提供关键视角。陈子江院士团队的最新成果阐明了蜕膜组织CCR8+调节性T细胞（Treg）在维持妊娠母-胎免疫耐受中的重要作用，为RPL致病机制研究和临床诊疗开辟了全新路径。

母-胎免疫耐受的建立依赖于多种免疫细胞协同调控，其中Treg细胞的功能分化尤为关键。受限于传统研究方法，蜕膜局部Treg细胞的表型异质性及功能亚群长期未被系统解析。该研究通过单细胞转录组联合T细胞受体（TCR）测序分析，首次鉴定出蜕膜组织中一类高活化状态的CCR8+ Treg亚群。该亚群表现出显著的克隆扩增能力，提示其可能对母-胎介面免疫稳态调控中有重要作用。研究者利用RPL患者样本及自然流产小鼠模型，发现CCR8+ Treg缺失与妊娠失败相关；通过抗体清除实验和过继细胞移植验证，证实该亚群可通过特异性免疫调节维持妊娠稳态。这一发现不仅填补了蜕膜Treg功能亚群研究的关键空白，更为母-胎免疫耐受的特异性调控机制提供了认知。值得关注的是，该研究揭示蜕膜CD49a+ NK细胞可能通过分泌趋化因子CCL1，介导CCR8+ Treg募集与功能活化，首次揭示了母-胎界面NK细胞与Treg细胞交互对话在妊娠维持中的重要作用。基于上述发现，靶向CCR8/CCL1信号轴促进蜕膜Treg扩增激活，或通过过继转输工程化CCR8+ Treg，有望成为RPL免疫治疗的新策略。

值得注意的是，肿瘤微环境Treg与妊娠蜕膜Treg在表型及功能上存在相似性——CCR8在肿瘤浸润Treg中同样呈高表达，提示CCL1/CCR8信号轴可能同时参与母-胎免疫耐受维持及肿瘤免疫逃逸的调控。这种“同源异效”的特征为靶向Treg的精准干预策略带来重要启示：在设计促进妊娠的免疫调节方案时需充分规避其对肿瘤发生的潜在促进作用。未来研究对于两类微环境中CCL1/CCR8信号网络的特异性调控差异的解析，开发组织靶向性干预系统，例如构建蜕膜特异性药物递送载体等，将有助于实现对母-胎免疫耐受的精准调节，同时避免全身免疫干预特别是共病肿瘤时带来的副作用。

专家点评

王雁玲（中国科学院动物研究所生殖病理学研究组组长、特聘研究员）

母体对同种半异体胎儿抗原的免疫识别、免疫应答和免疫耐受是妊娠成功的关键。蜕膜调节性T细胞（Tregs）作为免疫耐受的“守门人”，其作用长久以来备受关注。然而对其表型和功能异质性以及发育起源等仍未能有明确的认识。陈子江院士团队聚焦母-胎免疫耐受这一核心问题，深入解析了蜕膜Tregs的亚群和功能异质性，鉴定出在维持母-胎免疫耐受中发挥关键作用的蜕膜CCR8+ Tregs亚群，为理解反复妊娠丢失（RPL）的免疫学机制开辟了新视角。

研究团队运用单细胞转录组和TCR免疫组库测序技术，绘制出人类早孕期蜕膜和外周血CD4+ T细胞的高分辨率免疫图谱，对CD4+ T细胞亚群的特征进行了系统解析；更为重要的是，通过Tregs富集策略深入揭示了蜕膜和外周血Tregs功能表型、亚群异质性及分化发育轨迹，突破了以往对Tregs群体共性机制探索的局限，为揭示Tregs在母-胎免疫耐受中的作用机制提供了全新的数据基础。

非常令人兴奋的发现是，该团队成功鉴定出一群在妊娠蜕膜特异性富集、具有高度活化及强免疫抑制特征的蜕膜CCR8+ Tregs亚群，它们独特存在于孕早期蜕膜组织中，而在外周血中比例极低；在RPL患者蜕膜中，尽管总体上Tregs比例和典型特征变化不明显，但CCR8+ Tregs亚群及其CCR8表达水平都呈现显著下降，这些生理和病理特征在人和小鼠中高度保守。他们利用多种小鼠模型有力证明了CCR8+ Tregs的缺失是蜕膜免疫微环境失衡、胚胎发育失败的诱因，而蜕膜CD49a+ NK细胞与CCR8+ Tregs细胞间通过CCL1-CCR8介导的互作对CCR8+ Tregs功能维持至关重要。这些发现首次揭示了蜕膜CCR8+ Tregs在维持妊娠免疫适应性中的关键作用，也为早期妊娠失败等疾病的免疫学病因提供了新的理论依据以及个性化靶向干预靶点。

该项研究也提出了新的挑战性问题，譬如，围植入期CCR8+ Treg细胞如何发育而来，其CCR8分子的表达是如何诱导的？如何实现CCL1/CCR8轴靶向疗法、小分子CCR8激动剂或CCR8+ Tregs体外诱导扩增及回输等策略治疗RPL的临床转化？其患者适应征、干预窗口期、个性化干预方法等均需要更多深入的探索。

10.1126/sciimmunol.ado2463

制版人： 十一

参考文献

1. R. Bender Atik, O. B. Christiansen, J. Elson, A. M. Kolte, S. Lewis, S. Middeldorp, S. McHeik, B. Peramo, S. Quenby, H. S. Nielsen, M. L. van der Hoorn, N. Vermeulen, M. Goddijn, ESHRE guideline: Recurrent pregnancy loss: An update in 2022.Hum. Reprod. Open.2023, hoad002 (2023).

2. R. S. Papas, W. H. Kutteh, A new algorithm for the evaluation of recurrent pregnancy loss redefining unexplained miscarriage: Review of current guidelines.Curr. Opin. Obstet. Gynecol.32, 371–379 (2020).

3. M. PrabhuDas, E. Bonney, K. Caron, S. Dey, A. Erlebacher, A. Fazleabas, S. Fisher, T. Golos, M. Matzuk, J. M. McCune, G. Mor, L. Schulz, M. Soares, T. Spencer, J. Strominger, S. S. Way, K. Yoshinaga, Immune mechanisms at the maternal-fetal interface: Perspectives and challenges.Nat. Immunol.16, 328–334 (2015).

4. S. A. Robertson, A. S. Care, L. M. Moldenhauer, Regulatory T cells in embryo implantation and the immune response to pregnancy.J. Clin. Invest.128, 4224–4235 (2018).

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来源：育儿母子情