摘要：2025年4月19日，备受瞩目的第三届泌尿肿瘤临床研究大会在北京成功召开。此次大会通过紧密团结泌尿外科、肿瘤内科、放疗科等多个学科领域，全力推动中国在泌尿肿瘤领域的创新发展，积极开展高水平的临床研究，为国际泌尿肿瘤学界贡献独特的中国智慧。值此会议之际，医脉通特
前言
2025年4月19日，备受瞩目的第三届泌尿肿瘤临床研究大会在北京成功召开。此次大会通过紧密团结泌尿外科、肿瘤内科、放疗科等多个学科领域，全力推动中国在泌尿肿瘤领域的创新发展，积极开展高水平的临床研究，为国际泌尿肿瘤学界贡献独特的中国智慧。值此会议之际，医脉通特邀伦敦巴茨癌症研究所Thomas Powles教授和北京大学肿瘤医院盛锡楠教授为我们解答关于抗体偶联药物（ADC）研发的热点问题。
-Thomas Powles 教授 -
伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所
巴茨癌症研究所实体肿瘤研究负责人
巴茨健康国家医疗服务体系基金会泌尿生殖肿瘤科主任
巴茨癌症研究所泌尿生殖肿瘤学术带头人
巴茨癌症研究所转化肿瘤学实验室负责人
伦敦大学学院荣誉教授及皇家自由医院肾脏肿瘤学负责人
伦敦癌症中心肾癌临床负责人
英国国家卫生与临床优化研究所（NIHR）早期肿瘤学试验全国负责人
ANNALS OF ONCOLOGY杂志主编
EV-302研究全球主PI
我的工作聚焦于从I期到随机Ⅱ期的各类临床研究。其中大多数研究是I期转化研究，旨在探索新型靶向和免疫疗法
我是多项临床试验的首席研究员，作为首席研究员，我负责研究的各个方面，包括设计，资金筹集、监管批准、受试者招募、监测和结果公布
同时，我也是多项临床试验的主要研究员。作为主要研究员，我负费当地研究的启动，批准和受试者招募。我还担任多项国内外研究的数据监察委员会和试验指导委员会的委员
-盛锡楠 教授 -
北京大学肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
ADCs药物研发的关键在于靶点的选择还是载荷的优化？
Thomas Powles教授：
在长期致力于ADCs的研发过程中，我与包括中国在内的全球科研团队建立了深入的合作关系。在该领域我经常被问及决定ADCs疗效、毒性及耐药性的关键是什么？事实上，ADCs的三个组成部分构成的是一个不可分割的有机整体，三者通过精密协同作用共同决定了ADCs的最终生物学表现。
首先是靶点，靶点是ADCs研发中讨论最多的部分，其重要性不言而喻。理想的靶点应在癌细胞表面高表达，从而促进ADCs的内化，实现精准杀伤肿瘤细胞。然而，旁观者效应的存在提示我们，并非所有肿瘤细胞都需要表达靶点，ADCs依然可以通过杀伤邻近细胞发挥治疗作用。Trop-2在尿路上皮癌中高表达，具有良好的内化能力和旁观者效应，因此靶向TROP-2的ADCs针对尿路上皮癌疗效更佳；而靶向HER2的 ADCs的临床获益则严格依赖HER2表达水平；Nectin-4在尿路上皮癌中的广泛表达或许是维恩妥尤单抗（靶向Nectin-4的ADC）在该领域疗效显著的主要因素。然而，靶点的普遍表达是否必然提升治疗相关性仍需深入探讨。
其次是载荷，载荷在药物耐药机制中起着至关重要的作用。例如，单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和拓扑异构酶I（Topo-1）抑制剂作为ADCs的有效载荷时，其靶向作用与外排泵介导的耐药性密切相关 。特别是，MMAE与P-糖蛋白（P-gp）蛋白表达上调存在关联，这可能导致治疗耐药性的产生 。如果长期或重复使用相同的有效载荷，肿瘤细胞可能会产生获得性耐药，从而影响后续治疗的效果 。因此，在使用HER2 ADC和Trop-2 ADC进行循环序贯治疗时，需要警惕获得性耐药的风险。
第三是连接子，连接子是ADC设计中必不可少的组件，它通过共价偶联方式将抗体与细胞毒负载连接起来。连接子结合强度过大会导致药物无法在细胞内有效释放，降低靶向效果；而结合强度过小则可能导致药物脱靶，引起脱靶毒性，特别是Topo-1抑制剂类有效载荷可能引发骨髓抑制和中性粒细胞减少。此外，连接子还会影响药物的剂量和药代动力学（PK），它决定了药物如何被递送至靶细胞，因此，连接子的作用不容忽视 。在评估看似相同但实际结构存在差异的不同ADCs的疗效特点时，连接子的设计不仅可能引起疗效上的细微差异，还会影响这些ADCs在治疗中引发中性粒细胞减少症的程度 。这同样表明连接子在ADCs中扮演着关键角色。
综上所述，ADCs三大结构通过动态协同决定临床结局：靶点主导治疗活性，载荷影响耐药演化，而连接子通过整合靶向效率、载荷释放动力学及毒性控制，最终决定药物的未来表现。这种多维互作机制，正是结构相似的ADC产生差异化疗效的本质原因。
盛锡楠教授：
靶点、载荷和连接子是ADCs的关键三个结构。不同的靶点、连接子和载荷会导致不同的疗效数据。如果要挑出最重要的组成部分，实际上很难给出明确的答案。因为一个好的靶点如果没有合适的载荷和连接子，是无法发挥疗效的。因此，这三者都是不可或缺的。
以同一个靶点为例，比如Nectin-4，我们可以选择不同的载荷，那么我们的关注点又该是什么呢？如果关注疗效，那从疗效的角度来看，与不同的载荷组合是否会带来不同的治疗效果？以靶向Trop-2的ADCs为例，若更换其载荷是否能够提升这类ADCs的疗效呢？遗憾的是因尚缺乏相应的数据，我们暂时无法回答这个问题。
针对不同靶点的ADCs，例如靶向Nectin-4、HER2、Trop-2蛋白的ADCs、我们已经看到了一些初步的疗效数据，汇总分析来看，靶向Nectin-4的ADCs疗效相对更好一些。然而这并不等同于该靶点具有普适性，临床实践中仍需针对患者进行个体化选择。
从临床实践角度出发，靶点、载荷和连接子的协同优化是实现疗效突破的核心。在序贯治疗中，载荷调整的重要性尤为凸显：当同一靶点ADCs疗效不足时，优先考虑更换载荷可能比更换靶点更具临床价值。现有数据表明，无论是否更换靶点，若未对载荷进行适应性调整，序贯治疗都可能面临疗效瓶颈。这提示在治疗策略制定中，载荷的合理轮换可能成为提升疗效的关键突破点。
编辑：Lya
审校：盛锡楠教授
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科