摘要：该指南在总结分析国内药品工艺验证实施现状的基础上，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录的相关要求，结合PIC/S GMP指南附录15《确认与验证》、ICH相关指导原则，对药品上市前和上市后工艺验证的重点内容进行阐述，为工艺验证现场检查提供参考性

文 月恒 医药经济报

4月初，国家药监局食品药品审核查验中心（CFDI）发布《工艺验证检查指南》（以下简称《指南》），业内期待已久。

该指南在总结分析国内药品工艺验证实施现状的基础上，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录的相关要求，结合PIC/S GMP指南附录15《确认与验证》、ICH相关指导原则，对药品上市前和上市后工艺验证的重点内容进行阐述，为工艺验证现场检查提供参考性指导。可以说它不仅是检查员的一份手册，更是企业的对照清单，极具指导意义。

《指南》将全生命周期管理（LCM）与质量风险管理（QRM）双原则纳入核心框架，标志着工艺验证的质量控制范式从“单一环节合规”向“系统质量工程”的跃迁。

所谓单一环节合规，是指仅关注工艺验证本身，注重结果，核心特征是将复杂的质量保障体系简化为对单一节点结果的机械式验收。这种思维模式在合规建设中难免呈现“结果导向型”偏差——企业仅关注工艺验证的最终数据是否符合预设标准，将合规简化为“合格/不合格”的二元判断，忽视了质量风险在完整生产周期中的动态累积特性。

以FDA 2024年发布的483缺陷项为例，“工艺和过程控制”缺陷发生368次，其中“无菌药品缺乏验证”发生39次，难以忽视。

系统质量工程理论则强调，质量保障应建立覆盖“设计-验证-控制-改进”的全生命周期管理闭环。通过建立过程控制策略（如控制图预警）、实施持续工艺确认（CPV）等机制，将质量风险消解于萌发阶段，而非被动等待终检结果。

这种思维转型正是从“合规成本”向“质量收益”演进的关键跨越。“系统质量工程”不单是一句口号，更是需要落实具体细节在实处。细胞治疗行业因其特殊性，工艺验证难度上升。

值得注意的是，尽管《指南》本身并未专门针对细胞与基因（CGT）产品，但其参考了ICH Q8～Q12、PDA TR60及ISPE验证实施指南等技术文件。考虑到上述文献在行业内已被借用于CGT产品的开发和验证实践，因此《指南》技术路径在理念与方法层面对CGT产品具备一定参考性。

细胞治疗作为继小分子化药后的新一代治疗技术，正以前所未有的速度重构疾病治疗版图。例如，2023年，Frost&Sullivan就曾预测CAR-T疗法2030年市场销售额将达到218亿美元。在这片广阔的市场中，质量的重要性不言而喻。

但这一新兴领域的生产和质量控制体系仍处于探索阶段。由于缺乏系统的工艺-质量属性关联模型，当关键过程参数（如载体转染效率）出现异常波动时，企业难以基于机制开展根本性分析与调整，常需依赖终产品的重复检测手段以确认产品质量，造成生产周期延长及成本升高。这反映在制品质量保障上，仍需逐步从“终检导向”向“过程控制导向”转型。

笔者认为，《指南》对CGT疗法生产部分难点的克服有一定参考意义。

1.构建全周期质管体系

企业应建立基于全生命周期的质量管理体系。通过工艺表征与建模，明确“设计空间”，确保关键参数在生产过程中的稳定性和可控性。可利用AI算法进行风险评估，提前识别潜在质量风险点。

引入动态验证机制：引入持续工艺确认（CPV）机制，实现“生产即验证”的动态闭环。在每个生产批次中，实时收集和分析数据，对偏离设定范围的情况及时预警并采取措施纠正，确保每个批次的产品都符合质量标准。

建立全链条追溯系统：建立从原料采集到最终产品回输的全链条追溯系统。通过数字化手段记录每一步操作的数据，包括原材料信息、生产工艺参数、质量检测数据等，以便在问题出现时能够迅速定位原因，采取相应措施。

2.深化质量风险管理

将质量风险管理贯穿于产品研发、生产和应用的各个阶段。通过建立风险识别、评估和控制的流程，预先防范和应对可能引发质量问题的因素，可采用无菌快速检测技术，及更先进的生产设备，如无菌培养、分装、接管设备，助力过程控制（IPC），实现产品快速放行。

质量风险管理是动态的、持续改进的。基于对产品工艺及其变化等理解的不断加深，应当更新风险评估，确保其适用性。

3.强化定制化生产能力

针对细胞治疗的定制化需求，企业应从早期研发阶段就开始打造柔性制造体系，适应不同患者的个性化需求，包括从细胞采集、处理、扩增、功能检测等各个环节的工艺设计，开发模块化生产设备，调整和优化基因编辑序列或细胞类型。

正如《指南》中提到的“在产品研发阶段，通过质量风险管理建立适当的生产及质量控制策略，确定关键工艺参数和关键质量属性，完善工艺参数、中间产品和成品的质量标准。”

此外，应加大研发投入，推动技术创新和产业升级，促进产业联盟与合作，提高细胞治疗产品的质量和生产效率。如Editas Medicine开发的SEED-Selection技术，几乎可以实现100%的基因敲入，技术革新为工艺验证提供了保障。

在进行CGT产品的生产和质量管理时，结合《指南》中的通用质量管理原则和此前发布的《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》《细胞治疗产品生产检查指南》《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》等文件的专业要求，有助于构建一个全面、系统的质量管理体系，确保产品的安全性和有效性。

在生产端工艺验证不断完善的基础上，CGT疗法正在临床与市场进行更深入的探索。罕见病仍是CGT疗法主阵地，例如诺华脊髓型肌萎缩症疗法Zolgensma在2024年创收12.14亿美元，Sarepta公司的杜氏肌营养不良症疗法Elevidys亦达8.21亿美元。

然而，CGT疗法商业化并非坦途：辉瑞血友病基因疗法Beqvez虽于2024年获批，却在不到一年内终止商业化；成立于1992年的老牌基因疗法企业蓝鸟生物，虽推出多款基因疗法亦在今年宣布被凯雷与SK Capital收购。在分化加剧下，部分企业正将CGT版图由罕见病延伸至常见病。

在罕见病方向，近日BrainChild Bio公司的CAR-T疗法BCB-276已获FDA突破性疗法认定，治疗儿童DIPG脑瘤；荣泽生物的碱基编辑疗法RZ-g001BE则成为首款获FDA孤儿药认定的长QT综合征体内基因疗法，开启碱基编辑疗法首次在心肌病领域的探索性研究。

常见病探索亦在展开。4月，本导基因宣布，在北京同仁医院于2024年8月28日完成首例给药以及于2024年11月27日完成第2例给药。截至2025年4月，首例患者已随访7个月余，第2例患者已随访4个月余，期间未发生与BD113相关的严重不良事件。

今年3月，信念医药旗下膝骨关节炎（KOA）基因治疗药物BBM-A101注射液的临床试验申请（IND）获NMPA批准。据悉，BBM-A101注射液利用AAV载体将人源抗炎蛋白基因递送到患者膝关节持续表达。CGT疗法正在从“治孤”走向“解常”，生路尚难，却已现曙光。（本报综合）

CGT疗法为生物医药领域的前沿分支，其生产与传统化学药物、中药存在本质性差异，这种差异体现在定制化服务、工艺路线、快速放行、高额定价等几个重要方面。

（1）定制化：传统药物以标准化模式开发与应用，强调特定适应症下的普适疗效。虽然CGT疗法的某些类型仍遵循标准化路径，但以自体CAR-T为代表的CGT疗法，在生产层面体现出高度的个体化特征。

以TCR-T疗法为例，需根据患者肿瘤突变特征进行个性化TCR序列筛选，单一批次产品仅服务于特定患者，依赖高度柔性的生产体系。难点是异体细胞来源差异如何保证工艺验证起始原材料的稳定。部分异体细胞治疗产品则倾向于标准化路径，其工艺验证挑战主要在于，如何确保异体原材料的生物属性一致性。

（2）工艺复杂且技术含量高：细胞治疗的核心物料是自体/异体细胞，其质量属性涵盖生物活性、免疫原性及遗传稳定性等多个维度。与传统API（活性药物成分）的单一化学属性不同，细胞药物需同步监控表面标记物表达、细胞因子分泌谱及基因编辑位点保真度等20余项生物指标。

其工艺验证难点是，如何确定关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA），以确保细胞功能和活性在预期范围内可控。

（3）快速放行：传统药学的放行标准基于药典规定的化学纯度与含量均匀度，细胞治疗则建立于功能性验证体系。

以间充质干细胞为例，需通过免疫抑制功能试验、旁分泌因子定量检测及必要的体内示踪成像验证。因其主要应用于临床末期患者，快速放行成为重要需求，对生产一致性和验证稳定性提出了更高要求。

（4）高定价倒逼成本控制与一致性生产。当前，CGT产品因定制化与制造成本高昂，定价远超传统药物。以脊髓性肌萎缩症疗法Zolgensma为例，单次治疗定价就在212.5万美元，远超传统药物的年治疗费用。

市场对可负担性的关注正逐步推动产业向规模化、稳定化制造演进，这对工艺验证的持续性与频次均提出了更高要求。（月恒）

转自2025年第16期《医药经济报》

来源：医药经济报