摘要：由于存在复发和进展的风险，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者在治疗后需要进行随访。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURB）后三个月进行首次膀胱镜检查是复发和进展的重要预后指标。因此，所有 TaT1 期肿瘤和原位癌（CIS）患者均应在 TURB 后三个月进行首次膀胱镜

8.随访

由于存在复发和进展的风险，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者在治疗后需要进行随访。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURB）后三个月进行首次膀胱镜检查是复发和进展的重要预后指标。因此，所有 TaT1 期肿瘤和原位癌（CIS）患者均应在 TURB 后三个月进行首次膀胱镜检查。后续膀胱镜检查和影像学随访的频率及持续时间应反映患者个体的风险程度。这可以通过使用欧洲泌尿外科学会（EAU）的 NMIBC 预后因素风险分组（第 6.3 节，表 6.1 和表 6.2），或针对特定患者群体的进一步预后模型（第 6 节）来确定，这些模型可以预测个体患者复发和进展的短期及长期风险（第 8.1 节）。然而，随访建议主要基于回顾性数据，且缺乏随机对照试验（RCT）来研究安全降低随访膀胱镜检查频率的可能性。

8.1. 随访期间的膀胱内监测

8.1.1. 低风险 NMIBC 的随访

低风险组几乎总是低分期且低级别（LG/G1）。小的 Ta 期 LG/G1 乳头状复发对患者不会立即构成危险，且早期发现对于成功治疗并非必不可少。此外，无复发五年后再次复发的几率较低。因此，对于低风险肿瘤，在随访五年后，应考虑停止膀胱镜检查，或用侵入性较小的方法替代。最近的一项研究发现，在两个低风险肿瘤随访队列中，血尿试纸检测阴性具有较高的阴性预测值（分别为 0.89 和 0.94），这表明它有可能作为一种成本有限的监测策略。

8.1.2. 中风险 NMIBC 的随访中风险组患者的进展风险介于低风险和高风险组之间；因此，任何随访方案的强度都可以据此进行调整。基于与高风险 NMIBC 相比降低随访强度方案的安全性，在一项针对多发和 / 或复发的 1 级和 2 级肿瘤的小型随机对照试验中，这些患者可以在三个月时安全地进行膀胱镜检查，如果结果为阴性，则在接下来的两年中每六个月进行一次膀胱镜检查，之后每年进行一次，持续十年。苏格兰通路协作工作流程已经采用了针对该疾病类别的这种监测方案。由于缺乏数据支持在高级别中风险 NMIBC 亚组中降低随访方案的安全性，专家小组建议该组患者按照高风险 NMIBC 的方式进行随访。

8.1.3. 高风险和极高风险 NMIBC 的随访对于原本为高风险或极高风险且接受保守治疗的肿瘤，及时发现肌层浸润性和高级别（HG/G3）非肌层浸润性复发至关重要，且漏诊肿瘤的比例应尽可能低，因为诊断和治疗的延迟可能会危及生命。因此，这些患者的最佳监测策略将继续包括频繁的膀胱镜检查和尿脱落细胞学检查。无瘤生存十年后复发并不罕见。因此，这些患者的最佳监测策略包括初始频繁的膀胱镜检查和尿脱落细胞学检查以及终生随访。

8.1.4. 膀胱外部位尿路上皮的随访随访策略必须考虑到膀胱外复发的风险（男性的前列腺尿道以及男女均有的上尿路）。在高风险肿瘤中，这两个部位的复发风险都很显著，上尿路十年肿瘤发生率在 CIS 患者中为 2.8%，在多发和复发的高风险 NMIBC 患者中为 25%。尿脱落细胞学检查、膀胱镜检查和 CT 尿路造影是早期发现膀胱外复发的关键检查方法。

8.1.5. 随访期间肿瘤检测的辅助手段

8.1.5.1. 增强可视化

在随访膀胱镜检查中，新的肿瘤可视化方法可能会发挥作用。在两项针对蓝光软性膀胱镜检查（BLFC）用于 NMIBC 监测的前瞻性研究中，BLFC 能够发现 4% 至 5.7% 仅使用白光膀胱镜检查（WL）时会漏诊的复发情况。另一方面，一项针对窄带成像（NBI）用于 NMIBC 监测的前瞻性研究未能显示 NBI 相较于仅使用 WL 膀胱镜检查有任何优势。

8.1.5.2. 超声检查对于最初诊断为 Ta 期 LG/G1-2 期膀胱癌的患者，如果无法进行膀胱镜检查或患者拒绝，膀胱超声检查和 / 或尿液标记物可能是一种监测方式。

8.1.5.3. 尿液细胞学检查非侵入性随访策略包括将尿液细胞学检查作为辅助（或伴随）检查，以在软性膀胱镜检查时提高对高级别疾病的检测率。随着巴黎系统在报告尿路细胞学检查中的应用，重点在于提高对高级别肿瘤的检测率并认识到细胞学检查在诊断低级别疾病中的局限性，不建议低风险组和中风险组（HG/G3 肿瘤除外）使用尿液细胞学检查进行随访。然而，正如一项系统评价所示，巴黎系统提高了其在高级别疾病中的临床实用性，其中不典型尿路上皮细胞（不典型）、可疑高级别尿路上皮癌（可疑）和高级别 / G3 尿路上皮癌（恶性）这三类中高级别恶性肿瘤的平均比例分别为 40%、81% 和 91%。

8.1.5.4. 尿液分子标记物非侵入性随访策略包括将尿液细胞学检查和尿液分子标记物检测作为辅助检查，以在软性膀胱镜检查时提高对高级别疾病的检测率，或作为替代检查以减少软性膀胱镜检查的次数（标记物指导使用）。为了完全减少或替代膀胱镜检查，尿液标记物应能够检测所有风险组的复发情况。然而，据报道其对低级别复发的敏感性较低，这限制了它们在该组中的应用，尽管最近的研究显示在检测低级别复发方面具有 40%-65% 的合理敏感性。

对于 NMIBC 监测中尿液分子标记物的临床应用，一些关键问题值得关注：

虚高的阴性预测值（NPV）：复发的患病率会影响在给定敏感性和特异性下的 NPV 和阳性预测值（PPV），即在一个队列中复发患者比例较低会自动导致 NPV 较高。例如，一种尿液标记物在一个复发率为 15% 的队列中漏检了所有复发情况，其 NPV 仍会达到 0.85，尽管它在临床上并无用处。

临床背景：在高风险或极高风险 NMIBC 患者中，如果尿液标记物检测漏诊了复发性疾病，其后果比低风险或中风险 NMIBC 患者更为严重。在这些低风险类别中，尿液标记物的临床用途是推迟甚至替代膀胱镜检查（标记物指导使用）。此外，在高风险 NMIBC 的情况下，强制应用标记物对于提高对高级别复发的检测同时具有重要意义。

患者偏好：患者更倾向于确定性，而不希望承受膀胱镜检查监测的负担。

成本效益：在实施前需要证明成本效益，即计算不同随访场景下的质量调整生命年（QALY）、总成本和增量成本效益比（ICER）。

目前缺乏在预定义的 NMIBC 风险组中采用非劣效性设计来研究标记物指导使用尿液分子标记物的随机试验，因此目前缺乏临床应用的高级别证据。因此，在随访期间没有尿液标记物可以常规替代膀胱镜检查或降低膀胱镜检查的频率。尽管如此，一些尿液标记物，主要是那些检测尿液中多种基因改变的（所谓的 “多重” 尿液标记物），在检测肿瘤复发方面，特别是在高级别疾病中，显示出相当高的敏感性，同时具有非常高的 NPV，为它们未来在随访中的应用奠定了基础（表 8.1）。表 8.2 总结了目前根据疾病风险类别推荐的 NMIBC 随访方案。

表 8.1：多重尿液标记物在监测环境中的性能

多重尿液标记物

检测靶点

敏感性（总体）

敏感性（高级别）

特异性（总体）

特异性（高级别）

研究数量 / 患者数量

XPERT BC MONITOR [124®]

5 种 mRNA

52-91

79-100

41-91

76-91

11 项研究，2800 例患者

EpiCheckTM [123]

15 种 DNA 甲基化

62-90

78-95

82-88

-

6 项研究，2236 例患者

CX BLADDER [465]

5 种 mRNA

93

95

61

-

1 项研究，763 例患者

UROMONITOR [466]

DNA 突变 FDFGR3+TERT+K ras

49-93

-

86-99

-

5 项研究，1190 例患者

Galeas Bladder [467]

多种 DNA 突变（23 个基因中的 443 个）

86

100

63

-

1 项研究，293 例患者

表 8.2：基于患者风险类别的建议随访时间表

风险组

细胞学检查

膀胱镜检查

影像学检查

随访持续时间

低风险

否

在 3 个月和 12 个月时进行，然后每年一次

非系统性检查

5 年

中风险（不包括 HG/G3 亚组）

否

在 3 个月时进行，然后每 6 个月一次，持续 2 年，然后每年一次

非系统性检查

10 年

高风险和极高风险

是（与膀胱镜检查间隔相同）

每 3 个月一次，持续 2 年，然后每 6 个月一次，直至 5 年，然后每年一次

前 5 年每年进行 CT 检查，然后每 2 年进行一次 CT 检查，直至 10 年

终生

8.2. 非肌层浸润性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤切除术后患者随访的证据总结和建议

证据总结（证据等级）

经尿道膀胱肿瘤切除术后三个月进行首次膀胱镜检查是复发和进展的重要预后指标。（1a 级）

多发和高风险肿瘤患者上尿路复发的风险增加。（3 级）

建议（推荐强度）

以定期膀胱镜检查为基础对 TaT1 期肿瘤和原位癌（CIS）进行随访。（强烈推荐）

低风险 Ta 期肿瘤患者应在三个月时进行膀胱镜检查。如果结果为阴性，建议在九个月后再次进行膀胱镜检查，然后每年一次，持续五年。（弱推荐）

中风险 Ta 期低级别肿瘤患者应在三个月时进行膀胱镜检查。如果结果为阴性，后续膀胱镜检查可每六个月重复一次，持续两年，然后每年一次，持续十年。中风险高级别亚组应按照高风险患者进行随访。（弱推荐）

高风险和极高风险且接受保守治疗的肿瘤患者应在三个月时进行膀胱镜检查和尿液细胞学检查。如果结果为阴性，后续膀胱镜检查和细胞学检查应每三个月重复一次，持续两年，此后每六个月重复一次，直至五年，然后每年一次，终生进行。（弱推荐）

对高风险和极高风险肿瘤进行定期和长期的上尿路影像学检查（CT 尿路造影）。（弱推荐）

当门诊膀胱镜检查显示可疑结果或尿液细胞学检查为阳性时，应在麻醉下进行内镜检查并进行膀胱活检。（强烈推荐）

在随访期间，对于细胞学检查阳性但膀胱内无可见肿瘤的患者，建议进行定位活检或光动力诊断（PDD）引导下的活检（如果有设备），并对膀胱外部位进行检查（CT 尿路造影、前列腺尿道活检）。（强烈推荐）

来源：医学镜界一点号