摘要：肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是肾组织损伤后的一种复杂的病理性修复过程，主要表现为肾间质中细胞及胶原成分的聚集增多，伴有肾小管萎缩和扩张变形、肾单位进行性破坏以及肾小球滤过率持续下降[1]。肌成纤维细胞（myof

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是肾组织损伤后的一种复杂的病理性修复过程，主要表现为肾间质中细胞及胶原成分的聚集增多，伴有肾小管萎缩和扩张变形、肾单位进行性破坏以及肾小球滤过率持续下降[1]。肌成纤维细胞（myofibroblast，MyoF）是RIF病理的主要效应细胞，与慢性炎症反应以及生长因子、纤维细胞因子的异常释放关系密切[2]。作为RIF病理的核心问题，MyoF激活引发的连锁反应不仅能够促使细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积[3]，还会逐步引发肾脏的结构重塑与功能丧失。目前，针对RIF的有效治疗策略依然有限，因此探索肾组织中MyoF的起源、激活机制和调控网络依然是当前中西医研究的热点问题。

中药具有多成分、多靶点的独特优势，使其在慢性肾脏疾病的医疗中展现出了巨大的应用价值[4]。在干预MyoF参与RIF病理的研究中，中药活性成分和中药复方的显著临床疗效正日益受到学术界的关注与认可。中药不仅能够全方位、多角度地调节肾脏细胞的免疫反应，还能有效抑制ECM的过度沉积，积极地促进肾组织修复[5]。此外，现代研究发现中药能够通过转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）通路、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）通路、活性氧（reactive oxygen species，ROS）通路、刺猬信号（Hedgehog）通路等复杂的信号网络，抑制多种细胞（肾间质成纤维细胞、周细胞、肾小管上皮细胞、内皮细胞及骨髓源性细胞等）向MyoF的过度转化，从而在源头上改善RIF的病理进展[6]。本文旨在深入剖析肾组织中MyoF的募集与激活机制，并系统性地回顾中药活性成分、中药复方干预肾间质中MyoF的增殖机制，以期为中药在RIF治疗领域中的进一步探索与实践提供理论框架和科学依据，促进中药在肾脏疾病中的临床应用与发展。

1 RIF进展中MyoF的核心地位

纤维化作为慢性肾病进展的标志性病理过程，其核心在于肾小球及间质区域发生了异常且过度的ECM沉积。此现象不仅标志着RIF病理的启动，更是肾功能持续性衰退的催化剂[7]。最新研究表明，肾组织中ECM最为核心的贡献者是MyoF群体，这类特殊细胞兼具了成纤维细胞与平滑肌细胞的双重特性，能通过诱导α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的特异性表达，展现出独特的收缩性和促基质合成性[8]。在RIF中，MyoF不仅广泛渗透至间质区域，还构建了富含纤维状胶原蛋白的ECM网络，这一网络逐渐侵蚀肾单位的精细结构，成为肾功能进行性衰退的关键因素。鉴于此，MyoF不仅成为监测RIF进展的敏感指标，更成为肾病临床疗效评价的关键标志物[9]。

在正常生理稳态下，肾小球与肾间质区域内的MyoF极少。然而，当肾组织遭遇损伤时，MyoF在肾小球系膜区、肾小管周围区、间质区及血管周围区域迅速活化并增殖，成为RIF进程中的关键角色[10]。这一过程中，生长因子与细胞因子相互作用，协同促进MyoF的增殖，促使Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原，糖蛋白及蛋白聚糖加速合成ECM。其次，MyoF不仅是ECM的生产者，还是其降解过程的调控者。它通过分泌纤溶酶原激活物等基质金属蛋白酶的抑制物，减缓ECM分解，加剧了肾组织结构重塑[11]。此外，无论RIF的诱因源自炎性疾病如肾盂肾炎或狼疮性肾炎，还是阻塞性因素如肾结石，亦或是代谢性疾病如糖尿病性肾病，最终都伴随着MyoF活化[12]。因此，尽管肾小球炎症、系膜扩张与硬化等问题在RIF中同样不容忽视，但MyoF过度增殖引起的肾小管萎缩与间质纤维化，依然被认为是引起肾功能衰退的最直接因素。

2 MyoF的起源和激活机制

鉴于MyoF在RIF中的重要地位，深入剖析其起源、募集机制及独特的生物学属性，有助于寻找中药治疗RIF的潜在靶点。研究发现，在慢性肾损伤的复杂背景下，肾内局部周细胞与血管周边的肾间质成纤维细胞扮演着MyoF募集的核心角色，它们能响应持续的损伤信号，激活并转型为MyoF[13]；而在肾小管间质中，上皮细胞和内皮细胞能够转化扩增为MyoF，并大量分泌ECM；此外，循环系统中骨髓源性细胞也能远程迁徙并转化为MyoF，加剧纤维化的蔓延[14]。中药有望通过调控以上细胞的转化路径与迁移过程，从而有效缓解或阻断RIF进展[15]。见图1。

2.1 肾间质成纤维细胞

成纤维细胞作为间充质来源的标志性梭形细胞，广泛镶嵌于各种组织的ECM之中，是构建结缔组织与器官不可或缺的基本单元[16]。这些细胞多维持着极低的代谢活性，仅少数参与基质蛋白（如胶原蛋白、纤连蛋白及蛋白聚糖等）合成与有序聚积。然而，当机体组织受到药物损伤、炎症因子、生长因子、缺氧和机械力诱导时，成纤维细胞将启动活化转型[17]。这一过程标志着它们从静息状态转变为活跃增殖体，活化后的成纤维细胞不仅在数量上急剧扩增，更在表型与功能上发生转变，转型为表达α-SMA的MyoF。MyoF在损伤后的间质中大量分泌基质蛋白，积极促进组织的修复和重构，但也能引起纤维化等不良后果。在肾脏生理系统中，肾间质成纤维细胞驻扎于间质空间，与周围的肾小管上皮细胞、内皮细胞及循环中的骨髓源性细胞紧密交织，共同编织着复杂的细胞间通信网络。这种精密的细胞间网络不仅能够维持肾脏结构的完整性与功能性，更能在肾脏疾病发生、发展乃至纤维化过程中起到重要作用[18]。

2.2 周细胞

血管周细胞在生理条件下附着于肾间质中毛细血管内皮细胞，调节毛细血管通透性；而在病理条件下，血管周细胞向MyoF转化，导致肾组织结构的破坏。具体而言，周细胞与微血管系统紧密相连，其广泛伸展的分支与内皮细胞构建了一个复杂的交互网络。这一紧密联系贯穿于血管系统发展的各个阶段[19]，它们与血管周围的肾间质成纤维细胞联合，共同构成了MyoF的重要前体。在肾脏生理系统中，周细胞与肾小管周围毛细血管的内皮细胞之间维持着动态平衡。内皮细胞释放的PDGF-β作为关键信号分子，与周细胞膜上的受体结合，不仅驱动了周细胞的增殖与迁移，更成为血管新生过程中的核心驱动力[20]；而当肾脏遭遇损伤时，内皮细胞异常过表达的PDGF-β信号会促使周细胞从原本稳定的毛细血管壁上脱离，并向MyoF转化。这一过程伴随着ECM的病理性沉积，严重威胁了微血管结构的稳定性，并导致肾单位面临缺血性损伤，最终加速了纤维化进程[21]。

2.3 肾小管上皮细胞

上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。这一过程中，上皮细胞会丧失其原有的极性、细胞间连接力和细胞骨架结构[22]。当肾脏组织面对慢性损伤及细胞因子的刺激时，肾小管上皮细胞启动EMT转化程序，肾组织中上皮细胞的连接标志物丧失，而成纤维细胞标志物（如α-SMA和波形蛋白）表达增高，逐渐转变为MyoF[23]。转变后的细胞迁移力增强，能够穿越基底膜，在间质区域不断累积，从而加速RIF进程。现代研究表明，EMT和MyoF在纤维化中能起到重要作用，可为RIF的治疗提供重要靶点。通过抑制不同致病因素对肾小管上皮细胞的损伤，不仅能够缓解EMT进程[24]，还可以抑制MyoF相关信号通激活，限制MyoF分泌过多的ECM[25]。因此，中药单体或方剂都可通过干预EMT过程，减少MyoF活化，从而减缓RIF进程[26-27]。

2.4 内皮细胞

内皮-间充质转化（endothelial-mesenchymal transition，EndMT）是内皮细胞在特定的生理或病理条件下，失去内皮细胞特性并获得间充质细胞特性的过程。这个过程中，内皮细胞的标志物（如血管内皮钙黏蛋白）表达下调，而间充质细胞标志物表达上升。经过EndMT转化而来的间充质细胞，在一定条件下可进一步分化为MyoF[28]。RIF过程中，肾脏组织受到炎症因子刺激后，肾血管内皮细胞在TGF-β、血管紧张素II等因素的刺激下发生EndMT。转化后的间充质细胞在局部微环境影响下，一部分会分化为MyoF[29]。这些MyoF大量增殖并合成过多的ECM，包括胶原蛋白、纤连蛋白等，导致肾组织的纤维化和瘢痕形成，最终影响肾脏的正常结构和功能[30]。

2.5 骨髓源性细胞

RIF进展涉及多种骨髓源性细胞（巨噬细胞、间充质干细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞和树突细胞等），其中骨髓源性巨噬细胞和骨髓间充质干细胞是主要的参与者，可以转化为MyoF[31]。这类转化而来的MyoF作为骨髓与血液系统的产物，拥有较强的迁徙力，能够穿越血液循环的屏障，精准定位并渗透到受损组织深部[32]。骨髓源性细胞转化来的MyoF在成纤维细胞群体中的占比并非一成不变，而是随着器官组织的健康状态变化而波动。数据显示，在正常啮齿类动物的肾小管间质区域中，骨髓源性细胞约占成纤维细胞总数的12%，而在RIF病理环境下，这一比例上升至15%，这一变化深刻揭示了骨髓源性细胞转化在RIF病理中不可忽视的促进作用[33]。

3 中药干预MyoF激活机制及信号通路

各种来源的MyoF被确定为ECM沉积的主要基质，而中药如何有效抑制MyoF活性是目前防治RIF的热点问题，研究表明，TGF-β1、PDGF、ROS、Hedgehog等多种信号通路与MyoF的激活有关，许多针对这些通路的中药成分对于RIF有明显的治疗效果[34]，见图2。

3.1 TGF-β1信号通路

TGF-β1相关信号通路被认为是促进RIF的重要路径[35]，能够促进肾间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞、骨髓源性细胞向MyoF分化。刘祎等[36]研究发现姜黄素能够抑制大鼠肾间质成纤维细胞（normal rat kidney-49F，NRK-49F）中小分子RNA-21表达和TGF-β1/Smad3通路激活，从而减少MyoF增殖。因此，郁金、姜黄、莪术等富含姜黄素的中药常被用于RIF的临床治疗[37]。又如川芎常被用于改善RIF中的微血管损伤，其有效成分川芎嗪具有抗纤维化、抗血小板凝集和抑制骨髓源性细胞聚集的作用。Yuan等[38]研究表明川芎嗪能通过抑制TGF-β1和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）信号通路激活，有效降低单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）小鼠肾间质胶原沉积评分、羟脯氨酸含量以及巨噬细胞和MyoF密度。此外，川芎嗪还可以影响肾小管上皮细胞向MyoF转化，通过阻断TGF-β1诱导的人肾皮质近曲小管上皮细胞（human kidney 2 cells，HK2）中角蛋白18的表达，有效遏制α-SMA蛋白的从头合成，缓解EMT进展。邓雅文等[39]研究也发现加味防己黄芪汤（防己、黄芪、薏苡仁、仙灵脾等）可以通过抑制TGF-β1/Smad/Snail通路激活降低EMT相关指标，减轻RIF小鼠肾小管损伤。

TGF-β1/Smad包括多种经典和非经典的Smad通路，其中Smad2/3与梗阻性肾病、糖尿病肾病、高血压肾病和药物毒性肾病的纤维化关系密切。如Wang等[40]研究发现氧化苦参碱能够通过下调TGF-β1/Smad3及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路，减少UUO小鼠的肾间质成纤维细胞向MyoF转化，从而抑制梗阻性肾病的RIF。Liang等[41]研究发现黄芩素能降低ROS和丙二醛等氧化应激标志物的水平，增强超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的抗氧化活性，特异性地诱导MyoF细胞凋亡，这与黄芩素可以直接下调TGF-β1、α-SMA及Smad-2等关键促纤维化蛋白的表达有关。Smad4能促进Smad2/3和Smad1/5/8的核移位，并抑制胶原蛋白I表达。吴君等[42]研究发现五苓散可以通过抑制TGF-β1/Smad4通路激活，限制p-Smad2、p-Smad3、Smad7等蛋白表达，从而抑制小鼠肾间质成纤维细胞激活转化，缓解ECM沉积。

3.2 PDGFR信号通路

PDGF系统是一种复杂的调控网络，囊括了4种不同多肽链的同源异二聚体（PDGF-A、-B、-C、-D）及2种受体（PDGFRα、PDGFRβ）。其核心功能广泛涉及细胞增殖、迁移、血管通性调节及ECM沉积[43]。PDGF主要富集于内皮细胞、肾小球及肾小管上皮细胞，同时PDGFR能定位血管平滑肌细胞、周细胞以及肾小球系膜细胞。利用这一特殊的分布特点，部分中药可以通过抑制PDGFR信号通路激活，有效控制周细胞、内皮细胞向MyoF转化[44]。黄蜀葵花核心提取物——黄蜀葵花总黄酮（total flavones of abelmoschus manihot，TFA），在RIF中展现出较好的治疗效果就与PDGF通路有关。王美子等[45]研究表明TFA可通过抑制PDGFR和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的活性，有效地阻断周细胞和内皮细胞向MyoF转化，缓解肾脏微血管减少。祛风除湿、活血通络的雷公藤常应用于RIF的治疗。黄力等[46]发现雷公藤多苷不仅能够抑制炎症反应，减少肾间质免疫复合物沉积，而且可通过下调PDGFR/PDGFRβ通路，控制周细胞向MyoF转化。又如PDGF信号通路对周细胞和内皮细胞具有靶向定位作用，Liu等[47]研究认为肾康注射液能通过高效抑制PDGFR/VEGFR信号通路激活，阻断了周细胞等细胞的定位及向MyoF的转化，从而减轻了RIF程度。

3.3 ROS信号通路

ROS不仅参与RIF过程中的炎症调控及氧化应激反应，还作为关键信号分子促进肾间质成纤维细胞向MyoF的转化增殖[48]。同时，ROS还能影响TGF-β促纤维化因子的表达，增强ECM的合成与沉积，形成一个组织纤维化的正反馈循环[49]。曹雯萱等[50]研究发现大黄泄浊方（大黄、水牛角、醋龟甲、土茯苓、积雪草等）具有补肾益气，活血解毒的功效，能有效促使肾间质成纤维细胞的激活，并减少系膜细胞对ECM降解，其机制可能与大黄泄浊方可以抑制ROS/硫氧还蛋白结合蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）/NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）通路激活有关。王俊[51]观察到牛蒡子苷元通过调控肾小管上皮细胞内还原型辅酶II，有效抑制ROS的过量产生。该过程阻断ROS/细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2/NF-κB信号通路激活，下调单核细胞趋化蛋白-1表达，从而逆转EMT进展，减轻RIF。

3.4 Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路是从细胞膜到细胞核传递信号的进化保守途径，在组织稳态中起调节作用[52]。哺乳动物体内，Hedgehog信号通路主要有3种配体，其中最经典的索尼克刺猬因子（Sonic hedgehog，Shh）主要分布在神经系统、皮肤和内脏组织内。MyoF相关的Shh信号通路是由Shh配体、跨膜蛋白受体（patched，Ptch）和平滑蛋白（smoothened，Smo），以及下游的转录因子胶质瘤相关癌基因同源蛋白（glioma-associated oncogene homologue，Gli）组成[53]。Liu等[54]研究就发现桑叶、山楂中常见的槲皮素能有效抑制肾小管EMT和RIF进展，其机制可能是槲皮素通过抑制大鼠肾近曲小管细胞（normal rat kidney-52E，NRK-52E）和UUO大鼠中Shh/Ptch/Smo/Gli1通路激活，从而缓解ECM沉积。又如白藜芦醇是一种天然的多酚类化合物，具有多重抗纤维化的生物活性。Bai等[55]发现白藜芦醇能抑制UUO大鼠和TGF-β1处理的NRK-52E中Hedgehog通路的激活，继而抑制Shh、Gli蛋白表达，并上调Ptch蛋白表达，缓解EMT发展。Li 等[56]研究发现多蕊蛇菰多糖能够抑制UUO大鼠和HK2细胞中过度活跃的Hedgehog，并在转录水平上进一步下调Shh、Smo、Gli等因子表达，减少胶原蛋白I、III和IV合成，显著缓解ECM累积。

3.5 其他信号通路

Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路，在肾脏内与MyoF的关系密切，在促进肾小管萎缩、间质成纤维细胞激活及ECM沉积中发挥重要作用。申晨卉等[57]研究发现芪蛭通络方（黄芪，水蛭，川芎，全蝎等）能够改善UUO大鼠肾小球结构破坏，肾小管扩张，说明芪蛭通络方可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路激活，抑制肾小管上皮细胞向MyoF转化，缓解RIF进展。

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路，是MyoF活化的关键通路之一。在RIF进程中，PI3K/AKT通路可以通过调节MyoF增殖、细胞凋亡和自噬等方法双向影响MyoF的累积和活化。Zhang团队[58]研究发现绞股蓝皂苷（绞股蓝的主要成分）可显著抑制TGF-β1诱导的MyoF活化，通过提升miR-378a-5p在NRK-49F细胞中的表达，抑制PI3K/AKT信号通路激活，进而减少肾间质成纤维细胞转化并参与ECM积累。

醛固酮（aldosterone，ALD）/盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）/糖皮质激素诱导的蛋白激酶1（serum- and glucocorticoid-induced protein kinase 1，SGK1）通路是影响RIF进展的另一条重要途径，与骨髓源性细胞向MyoF转化有关。Xiong等[59]的研究证实活血解毒化瘀方（含鳖甲、黄芪、地龙等）针对UUO造模的大鼠能够有效阻断骨髓源性细胞向MyoF转化。该方通过抑制ALD激活，上调SGK-1及下游NF-κB活性，减少细胞增殖并促进凋亡，从而抑制MyoF增殖与累积，减缓纤维化进程。

Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）/转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路，能介导多种细胞因子和生长因子的信号转导，与细胞的增殖、分化、凋亡行为密切相关。JAK1/STAT3可发挥信号转导和基因转录活化蛋白的双重作用，是促进EMT的主要信号之一。赵松[60]研究发现补肾活血方（冬虫夏草、大黄、丹参、黄芪、茵陈等）具有下调大鼠肾小管细胞中STAT1和STAT3 mRNA的表达，抑制信号蛋白JAK2、STAT1和STAT3的磷酸化，下调肾小管细胞TGF-β1 mRNA的表达，从而抑制肾小管上皮细胞、内皮细胞向MyoF过多转化，减轻肾小管细胞的损伤。

4 结语与展望

中医学典籍中无明确的RIF病名，通常将该疾病归为“癃闭”“关格”“溺毒”等范畴。RIF发病与肾气虚衰、湿浊瘀阻、经络痹阻等病机密切相关[61]，故中药治疗该病需要辨证施治，根据个体差异选择调整阴阳、扶正祛邪、活血化瘀、利湿化浊等不同方法[62]。MyoF为ECM过度沉积的主要物质基础，其致病特点与中医学中“痰”与“瘀”等病理产物十分接近，而中药活性成分和中药复方可通过多条信号途径影响其聚集形成，见表1、2。

如从中医学“痰”的角度来看，MyoF募集增殖的原理类似肾内气血运行无力，痰浊阻于肾络所形成的微型癥瘕[63]，故可采用多蕊蛇菰（富含多蕊蛇菰多糖）、虎杖（富含白藜芦醇）、黄蜀葵花（富含黄蜀葵花总黄酮）等中药或加味防己黄芪汤、五苓散等中药复方清利湿热、化痰消癥，以达到治疗RIF的效果；又如现代中西医学者认为肾小球毛细血管袢狭窄、血管袢阻滞、球囊粘连、局灶性肾小球硬化等病变可被视作肾络的瘀阻[64]，因此可选用川芎、姜黄等活血化瘀通络的中药或补肾活血方、肾康注射液、活血解毒化瘀方等复方减少MyoF募集对于微血管的阻滞。此外，中医学还认为RIF的迁延难愈、反复发作，与正气不足和邪气侵袭络脉有关，即“邪之所凑，其气必虚”。MyoF的激活主要与炎症因子或纤维因子等致病因素（类比为邪气）有关[65]，因此可采用含有牛蒡子苷元、氧化苦参碱、黄芩素、雷公藤多苷等成分的中药或大黄泄浊方等复方疏风解毒、祛邪外出，控制RIF进展；或采用绞股蓝、黄芪、芪蛭通络方等补益中药或复方扶助正气，从根本上改善MyoF激活的微环境，防治RIF进展。随着对MyoF激活机制及信号通路的研究深入，中药在防治RIF方面的应用将更加广泛和精准。通过现代科学技术手段与中医理论的结合，有望揭示更多中药防治RIF的有效成分和作用机制，为CKD患者提供更加安全有效的治疗方案。

目前，RIF临床中针对MyoF的起源及其信号通路的研究仍面临诸多挑战。首先，RIF的发生涉及多种细胞、细胞因子及ECM的复杂相互作用。MyoF作为这一过程中的关键效应细胞，其在不同疾病背景下存在较大的异质性。其次，在信号通路方面，尽管TGF-β/Smad被认为是RIF的核心信号通路，但TGF-β的多重下游靶点的作用尚不明确。此外，由于中药的多成分、多靶点特性，其在调控多重信号通路相互作用的机制尚需要进一步探索[66]。面对上述限制，中药在防治RIF方面的研究仍有广阔的前景。首先，随着分子生物学、蛋白质组学、基因组学等技术的不断发展，中药研究将更加深入细致地揭示MyoF激活及其信号通路的调控机制。通过高通量筛选、基因编辑等技术，可以更加准确地识别中药中的关键活性成分及其作用靶点，为开发新型抗纤维化药物提供理论基础。其次，中药复方在防治RIF方面具有独特的优势。通过复方配伍，可以实现对多个信号通路的协同调控，增强疗效并减少不良反应[67]。未来，可以进一步探讨中药复方在调控TGF-β/Smad等信号通路的作用机制，优化复方配伍和剂量，提高治疗效果。此外，通过现代医学的精准诊断和中医的整体辨证施治相结合，可以实现对疾病发展的动态监测和个体化治疗[68]。最后，随着人工智能、大数据等技术的广泛应用，中药研究将迎来新的发展机遇。通过构建中药大数据平台，可以实现对海量中药文献、临床试验数据的挖掘和分析，为中药在防治RIF方面的研究提供更加全面、深入的参考和依据。

来 源：李贺生，李春婵，郭华慧，黄家晟，兰聪颖，陈鹏辉，丁婷婷，杨义龙，黄仁发．基于“肌成纤维细胞激活”及其信号通路探讨中药防治肾间质纤维化的研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(8): 2995-3004.

来源：天津中草药一点号