摘要：随着人类探索太空的步伐不断推进，长期失重环境对中枢神经系统的影响成为航天医学领域的关键课题。表观遗传学作为调控基因表达的核心机制，在介导力学信号转导与神经功能重塑中扮演重要角色。本文系统综述失重环境下脑内 DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNA 等表观遗传
随着人类探索太空的步伐不断推进，长期失重环境对中枢神经系统的影响成为航天医学领域的关键课题。表观遗传学作为调控基因表达的核心机制，在介导力学信号转导与神经功能重塑中扮演重要角色。本文系统综述失重环境下脑内 DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNA 等表观遗传层面的动态变化，深入探讨其与神经功能紊乱的分子关联，并展望基于表观调控的航天神经保护策略，为深空探测任务中航天员的神经健康防护提供理论依据。
一、引言
在地球重力场中，机械应力作为重要的环境信号，通过表观遗传学机制调控基因表达，维持中枢神经系统的结构与功能稳态。然而，长期失重环境打破了这种力学平衡，引发神经元微环境的适应性重塑。表观遗传学通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNA 等动态修饰，在不改变 DNA 序列的前提下调控基因表达，成为连接力学信号与神经功能的关键桥梁。近年来，随着表观组学技术的发展，失重诱导的脑内表观遗传重塑及其对神经环路的影响逐渐明晰，为揭示航天任务中认知功能下降、运动协调障碍等神经病理机制提供了新视角。本文在前期研究基础上，结合最新证据，从多维度解析失重环境下脑内表观遗传学改变的分子网络，并探讨其在神经保护中的转化应用。
二、失重环境对 DNA 甲基化的影响
（一）基因特异性甲基化动态
DNA 甲基化作为表观遗传调控的重要方式，通过在胞嘧啶碱基添加甲基基团调控基因转录。在失重环境中，脑内多个功能相关基因的启动子区甲基化模式呈现特异性改变。经典研究表明，脑源性神经营养因子（BDNF）基因启动子区甲基化水平在模拟失重大鼠海马区显著升高，导致 BDNF 表达下降，进而影响突触可塑性与空间记忆功能1。最新研究发现，血脑屏障关键分子 P - 糖蛋白（P-gp，由 ABCB1 基因编码）的启动子区甲基化水平在尾部悬吊模型中降低，伴随 ABCB1 mRNA 与蛋白表达上调2。P-gp 作为 ATP 依赖的外排泵，其异常高表达可能改变脑内药物及代谢物分布，影响神经元微环境稳态。此外，核受体 NR4A1 基因启动子区甲基化在失重状态下显著降低，导致其转录激活并参与调控线粒体动力学，提示甲基化修饰在能量代谢紊乱中的潜在作用3。
（二）DNA 甲基转移酶（DNMT）亚型的力学敏感性
DNMT 家族（如 DNMT3A、DNMT3B）负责建立与维持 DNA 甲基化模式。在模拟失重条件下，大鼠海马区 DNMT3A 蛋白表达与活性降低，而 DNMT3B 呈现相反趋势4。这种亚型特异性响应可能导致基因甲基化谱的差异化改变：DNMT3A 主要调控启动子区的低甲基化基因，其活性抑制可能影响神经发育相关基因（如 NeuroD1）的表达；而 DNMT3B 的高活性可能促进重复序列甲基化，维持基因组稳定性。值得注意的是，DNMT3A 的力学响应与机械敏感离子通道 TRPV4 的激活相关，提示力学信号可能通过离子通道 - 信号通路级联调控 DNMT 活性5。
（三）甲基化与氧化应激的交互作用
失重诱导的线粒体功能紊乱导致活性氧（ROS）过量产生，进而影响 DNA 甲基化稳态。研究表明，ROS 通过氧化修饰 TET 家族去甲基化酶（如 TET2）的催化结构域，抑制其介导的 5 - 甲基胞嘧啶（5mC）向 5 - 羟甲基胞嘧啶（5hmC）转化，导致 DNA 高甲基化区域积累6。例如，在海马区氧化应激相关基因（如 SOD2、CAT）启动子区，5hmC 水平随失重时间延长而显著降低，伴随基因表达抑制，形成 “氧化应激 - 表观沉默” 的恶性循环7。此外，DNA 甲基化异常可反向调控线粒体基因表达，如 ND1 基因启动子甲基化升高导致复合体 I 功能障碍，进一步加剧氧化损伤，形成表观遗传与代谢调控的负反馈环路8。
三、失重环境对组蛋白修饰的影响
（一）组蛋白乙酰化的时空特异性重塑
组蛋白乙酰化通过调节染色质构象调控基因转录，主要由组蛋白乙酰转移酶（HATs）与去乙酰化酶（HDACs）动态平衡维持。在失重状态下，前额叶皮层 HDAC2 表达显著上调，伴随组蛋白 H3K9 乙酰化（H3K9ac）水平下降，导致突触可塑性相关基因（如 Arc、c-Fos）转录抑制，进而影响认知功能9。相反，小脑浦肯野细胞中 H4K16ac 水平升高，可能通过增强下游基因（如 Calbindin-28k）表达参与运动协调的代偿机制10。值得关注的是，去乙酰化酶 SIRT1 的力学响应具有区域特异性：在海马 CA1 区，失重诱导 SIRT1 活性增强，通过去乙酰化 FoxO3a 促进神经元凋亡；而在纹状体，SIRT1 活性抑制可能参与多巴胺能神经元的保护11。
（二）组蛋白甲基化修饰的力学编码特性
组蛋白甲基化修饰（如 H3K4me3、H3K27me3）在基因激活与抑制中起关键作用。模拟失重大鼠海马区空间记忆相关基因（如 Egr1、Syt1）启动子区 H3K4me3 标记显著减少，伴随 RNA 聚合酶 Ⅱ 结合降低，导致基因转录抑制12。同时，Polycomb 抑制复合物（如 EZH2）介导的 H3K27me3 在神经分化基因（如 Ngn2、Neurogenin1）启动子区富集，抑制成体神经干细胞向神经元分化，影响海马神经发生13。力学信号可能通过调控甲基转移酶（如 MLL1、EZH2）的亚细胞定位实现修饰动态：例如，失重状态下 EZH2 从细胞质转位至细胞核，增强其与靶基因启动子结合，促进 H3K27me3 沉积14。
（三）组蛋白修饰与相分离的协同调控
近年研究发现，组蛋白修饰参与调控核内无膜细胞器的相分离过程，进而影响基因表达。在模拟失重条件下，长链非编码 RNA Neat1 介导的核旁斑（paraspeckle）结构发生重塑，通过结合组蛋白修饰酶 SUV39H1，促进其在异染色质区域的富集，抑制应激反应基因（如 HSP70）表达15。此外，力学刺激通过调控组蛋白磷酸化（如 H3S10ph）影响染色质凝聚状态，进而调节基因转录的可及性，形成 “力学信号 - 组蛋白密码 - 染色质构象” 的调控轴16。
四、失重环境对非编码 RNA 的影响
（一）miRNA 的力学响应网络
微小 RNA（miRNA）通过靶向 mRNA 调控基因表达，在失重诱导的神经重塑中起关键作用。芯片分析显示，模拟失重大鼠海马区 miR-124-3p 显著下调，导致其靶基因 REST（抑制神经分化的转录因子）表达升高，进而抑制突触蛋白（如 Synaptophysin、PSD-95）合成，损害突触结构17。另一关键 miRNA——miR-132，通过靶向 MEF2A 调控树突棘密度：失重状态下 miR-132 表达降低，解除对 MEF2A 的抑制，导致其下游基因（如 Limk1）过度表达，引发树突棘形态异常18。此外，miR-21-5p 在星形胶质细胞中响应失重刺激后，通过外泌体传递至神经元，靶向 PTEN 基因激活 Akt 通路，可能参与神经元存活调控19。
（二）长链非编码 RNA（lncRNA）的力学适配功能
lncRNA 通过多种机制调控表观遗传，如 Malat1 在失重状态下表达升高，通过结合 EZH2 增强 H3K27me3 修饰，抑制神经炎症相关基因（如 IL-6、TNF-α）转录，发挥抗炎作用20。另一种 lncRNA——Gm15441，通过竞争性结合 miR-873-5p，维持抗氧化酶 SOD2 的 mRNA 稳定性，减轻氧化应激损伤21。值得注意的是，lncRNA NEAT1 介导的核旁斑结构重塑与组蛋白修饰协同调控基因表达，形成复杂的表观调控网络22。
（三）外泌体非编码 RNA 的远程调控效应
中枢神经系统中的胶质细胞（如星形胶质细胞、小胶质细胞）在失重环境下分泌的外泌体携带特异性非编码 RNA，可远程调控神经元功能。例如，失重诱导星形胶质细胞外泌体中 miR-122-5p 富集，通过血脑屏障传递至海马神经元，靶向 BDNF mRNA 抑制其翻译，导致突触可塑性受损23。此外，小胶质细胞来源的外泌体 lncRNA TUG1 可调控神经元线粒体动力学，其异常表达与失重诱导的能量代谢紊乱密切相关24。
五、表观遗传学改变与神经功能紊乱的关联
（一）跨代遗传风险与表观记忆传递
动物实验表明，模拟失重环境下雄性小鼠精子中 miR-132-3p 的启动子区甲基化异常，导致该 miRNA 表达失调，其子代海马区神经发生受损，空间记忆能力下降25。进一步研究发现，这种跨代效应与精子 DNA 甲基化谱的重编程相关，如印记基因 H19、Igf2r 的差异甲基化区域（DMR）在父代失重暴露后发生改变，影响子代基因表达26。表观记忆的跨代传递机制提示，长期航天任务可能对航天员后代产生潜在健康风险，需关注生殖细胞的表观遗传稳定性。
（二）血脑屏障动态失衡的表观机制
血脑屏障（BBB）的完整性依赖紧密连接蛋白（如 Claudin-5、Occludin）的正常表达。失重状态下，Claudin-5 启动子区 DNA 甲基化水平升高，导致基因转录抑制，紧密连接结构解体，促进外周炎症因子（如 IL-6、TNF-α）入脑，诱发神经炎症27。此外，前文提及的 P-gp 异常高表达加剧药物外排，降低神经营养因子（如 NGF）的脑内递送效率，形成 “屏障功能异常 - 神经保护不足” 的恶性循环28。
（三）神经 - 免疫表观对话与炎症放大
小胶质细胞作为脑内固有免疫细胞，其表观状态在失重诱导的神经炎症中起关键作用。研究显示，失重环境下小胶质细胞中 TET2 介导的 IL-1β 启动子去甲基化增强，激活 NF-κB 通路，促进炎症因子释放29。同时，神经元中 HDAC4 核转位增加，抑制抗炎基因（如 IL-10）表达，形成 “小胶质细胞激活 - 神经元抗炎能力下降” 的正反馈环路30。这种神经 - 免疫表观对话的失衡可能是失重诱导神经退行性变的重要机制。
（四）突触可塑性与认知功能的表观调控
突触可塑性是学习记忆的基础，其分子机制受表观遗传严格调控。在失重状态下，海马突触相关基因（如 Synapsin1、Stx1A）的启动子区 DNA 甲基化异常，伴随组蛋白 H3K27me3 富集，导致基因表达抑制31。此外，miR-132/MEF2A 通路失调引起树突棘密度下降，进一步损害突触传递效率32。这些表观改变共同导致空间记忆能力下降，与航天员在长期任务中认知功能减退的临床表现一致。
六、基于表观调控的神经保护策略展望
（一）表观药物干预
针对失重诱导的表观异常，开发特异性表观药物具有重要意义。例如，HDAC2 抑制剂（如 MC1568）可逆转前额叶皮层 H3K9ac 水平下降，恢复突触可塑性相关基因表达，改善认知功能33。此外，TET 酶激活剂（如维生素 C）可促进 5mC 向 5hmC 转化，减轻 DNA 高甲基化对线粒体基因的抑制，保护神经元能量代谢34。针对 lncRNA Malat1 的反义寡核苷酸（ASO）可抑制其与 EZH2 结合，缓解神经炎症反应，为航天任务中的神经炎症防护提供新靶点35。
（二）力学模拟与表观稳态维持
人工重力作为失重的物理对抗措施，可通过恢复力学信号传导维持表观遗传稳态。研究表明，周期性张应力刺激可激活 FAK/PI3K/Akt 通路，抑制 DNMT3A 核转位，维持 BDNF 基因启动子低甲基化状态36。结合表观组学技术，筛选力学敏感的表观标记（如 H3K4me3 热点区域），可精准评估人工重力的神经保护效果，优化航天座舱重力设计37。
（三）表观生物标志物与早期预警
开发基于外周血或脑脊液的表观生物标志物，可实现失重诱导神经损伤的早期监测。例如，血浆中 cfDNA 的 ABCB1 基因甲基化水平与 P-gp 表达呈负相关，可作为血脑屏障功能异常的预警指标38。此外，外泌体 miR-124-3p 水平变化与海马神经发生受损密切相关，有望成为认知功能减退的生物标志物39。
（四）基因编辑技术的航天应用
CRISPR/dCas9 系统可靶向修饰特定表观标记，为精准调控失重诱导的表观异常提供可能。例如，通过 dCas9-DNMT3A 融合蛋白恢复 BDNF 基因启动子甲基化，或利用 dCas9-TET1 促进氧化应激相关基因去甲基化，可在细胞与动物模型中改善神经功能40。结合光遗传学技术，实现时空特异性的表观编辑，将为航天任务中的神经保护提供创新策略。
七、结论与未来方向
失重环境通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNA 等多维度表观调控，重塑脑内基因表达网络，进而影响神经结构与功能。尽管当前研究已揭示多个关键靶点（如 BDNF、P-gp、miR-132）及信号通路（如 DNMT-TET、HDAC-SIRT1），但仍存在以下挑战：（1）表观遗传改变的区域特异性与细胞类型异质性，需结合单细胞表观组学技术解析神经元、胶质细胞的差异化响应；（2）跨代遗传的分子机制与长期健康风险，需开展多代际动物实验验证；（3）表观药物的航天适用性，需考虑微重力对药物代谢与递送的影响。未来研究应整合多组学数据，构建 “力学信号 - 表观修饰 - 神经功能” 的动态调控模型，并结合地面模拟实验与在轨研究，推动表观遗传学在航天神经保护中的转化应用，为人类深空探测奠定基础。
来源：医学顾事