摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）影响全球约25%的成人，是最常见的慢性肝病和重大公共卫生问题之一，其疾病谱涵盖从单纯肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），部分可进展为肝硬化甚至肝癌。目前仅有一种FDA批准的甲状腺激素受体β-选择性激动剂用

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）影响全球约25%的成人，是最常见的慢性肝病和重大公共卫生问题之一，其疾病谱涵盖从单纯肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），部分可进展为肝硬化甚至肝癌。目前仅有一种FDA批准的甲状腺激素受体β-选择性激动剂用于MASH治疗【1】，但患者应答率仅25-30%且费用高昂，因此开发有效阻止或逆转疾病进程的疗法仍是亟待解决的临床需求。神经酰胺是糖脂代谢中的核心分子，关联性分析发现神经酰胺与MASH等多种代谢性疾病发生发展密切相关，此前领域内研究主要集中在神经酰胺的细胞内信号转导作用，姜长涛教授团队前期系列工作发现神经酰胺是调控肠—肝、肠—血管等跨器官互作的关键介质（Nature2022;Nat Med. 2018, 2017;Cell Metab.2019;J Clin Invest.2021），并鉴定了神经酰胺调控炎性小体活化等功能的直接作用受体（Nature2025;Science2025），证明神经酰胺在介导MASH进展方面的关键作用，但目前神经酰胺的调控密码仍需破解，其在代谢性疾病中的诊疗价值仍有待挖掘。

作为在进化谱系、代谢机制和生物学特征等方面与细菌存在显著差异的真核生物，肠道真菌由于其在系统发育和功能特性上的独特表现，被喻为肠道微生态系统中的"暗物质"，近期研究发现其在调节肠道炎症等方面的重要作用【2, 3】。乔杰院士团队前期工作发现肠道真菌塔宾曲霉通过调节肠道免疫加重多囊卵巢综合征（PCOS）（Cell Host Microbe.2025），而PCOS与MASH同属于免疫相关代谢性疾病，伴发性高且具有共同发病机制，提示肠道真菌在MASH中具有潜在作用。然而，由于真菌空气传播的特点，基于测序的真菌鉴定策略很难有效鉴别真菌属于肠道共生者还是环境来源的过客【4】；此外，不同类型真菌营养需求复杂，目前尚无特异性适用于肠道真菌的分离培养体系，因此，目前观点认为可以调节宿主功能的真菌类群主要是白色念珠菌等酵母型真菌【5】，而对丝状真菌等重要真菌类群是否可以适应肠道环境、参与宿主生理及病理生理功能的调控，尚缺乏足够认知。如何开发适用于肠道真菌的分离培养以及肠道适应性评估的研究体系是拓展肠道共生真菌功能认知的极具挑战性基石问题。

2025年5月2日，北京大学基础医学院姜长涛教授、北京大学第三医院乔杰院士、庞艳莉研究员、温州医科大学附属第一医院郑明华教授以及北京大学基础医学院汪锴研究员团队合作，在Science杂志在线发表了题为

研究团队基于真菌分离芯片（FiChips），建立了一套包含肠道真菌原位培养及共生性评价的体系—FOCUS-G(FiChip-based Optimized in situ Cultivation System for Gut fungi)。FOCUS-G充分模拟了肠道真实的营养环境，允许芯片中每个扩散室的真菌细胞直接吸收粪便中的营养物质，从而促进自身的复苏和生长。通过该系统与传统真菌分离方法的比较，发现该系统在获得肠道物种的多样性和新颖性方面有巨大优势。鉴于肠道真菌在人群中表现出明显的地理特征，研究团队利用FOCUS-G大规模分离了来自中国5个不同地区的100份健康志愿者的粪便样本，共分离得到161个物种的2137株真菌菌株，其中包含18个潜在新物种。随后，研究团队将这一分离结果与粪便ITS2扩增子测序和相应地区的空气真菌分离结果比较，发现FOCUS-G不仅能更好的模拟测序中不同肠道真菌物种的丰富度，同时可以弥补肠道真菌在DNA提取和测序方面的缺陷，排除环境真菌的污染。为了探索哪些真菌物种可以适应肠道环境，研究团队测试了161个物种的温度和氧气适应性。与以往的报道一致的是，绝大多数酵母型真菌可以耐受和适应37℃、微耗氧以及完全厌氧的条件；意外的是，研究团队发现大多数丝状真菌可以耐受37℃和微耗氧条件，而只有一类丝状真菌可以耐受完全厌氧的条件—镰刀菌属（Fusarium）。通过对三大洲的8个国家的12个队列的粪便真菌ITS测序数据的收集分析，研究团队发现，镰刀菌在全球中普遍分布，其中嗅镰刀菌（F. foetens）在多国队列中的流行率和含量最高，这一结果也在自己收集的粪便样本中得到了验证。随后，研究团队通过对无菌（GF）小鼠和无特定病原体（SPF）小鼠菌株单次灌胃的定植检测、真菌毒素检测与长期安全性评价试验，发现嗅镰刀菌可以稳定定植在完全厌氧的结肠环境中，对宿主安全性良好，提示嗅镰刀菌是一类适应肠道环境的共生丝状真菌。

先前的研究表明，酵母型真菌如白色念珠菌可加重酒精性脂肪性肝病的进展，但是否存在对MASH发生发展起到保护作用的真菌目前尚不清楚。研究团队发现在CDAA-HFD诱导的SPF和GF小鼠MASH模型中，嗅镰刀菌可以显著改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化等MASH表型。进一步，基于团队前期构建的宿主酶活筛选系统 (Science2023) 和脂质组学分析，研究团队发现嗅镰刀菌处理可以显著改变结肠神经酰胺代谢图谱。通过对整个神经酰胺代谢通路的不同酶活进行检测，发现嗅镰刀菌对CerS6酶活性有显著抑制作用。随后，通过小鼠的神经酰胺回补、肠CerS6特异性敲除和慢病毒过表达模型共同证实了嗅镰刀菌通过抑制肠CerS6的活性，降低小鼠肠和血的神经酰胺水平，进而有效改善小鼠的MAFL-MASH表型。

为了鉴定嗅镰刀菌抑制CerS6的活性成分，研究团队通过高效液相色谱、核磁共振、计算ECD等多种色谱及光谱技术对嗅镰刀菌进行了基于活性筛选的次级代谢产物分离及结构鉴定，结合小鼠灌胃嗅镰刀菌后的化合物含量检测，最终确定了聚酮类次级代谢产物FF-C1是在小鼠肠道中抑制CerS6活性的关键次级代谢产物；通过表面等离子体共振（SPR）和酶动力学实验证明FF-C1通过与CerS6的非竞争性结合发挥抑制作用，其IC50为7.89 μM，Kd值为9.20 μM。随后，研究团队构建了嗅镰刀菌次级代谢产物缺失的laeA基因敲除株（F. foetens-ΔlaeA），在CDAA-HFD诱导的小鼠模型上进行了FF-C1回补实验，证实了嗅镰刀菌通过FF-C1抑制肠道CerS6活性，降低神经酰胺水平，从而逆转小鼠的MAFL-MASH进展。

肠道真菌具有物种多样性，但其种类和共生性不清、生理功能不明、益生作用有待挖掘，缺少系统挖掘和共生性评价体系。本工作构建了一种全新的基于FiChips的FOCUS-G系统，并发现一类完全适应肠道厌氧的丝状真菌—镰刀菌属，深入地探索了嗅镰刀菌是稳定定植在结肠环境中的共生性真菌，为肠道真菌研究提供新思路与范式；此外，本工作系统解析了肠道共生真菌嗅镰刀菌通过其次级代谢产物FF-C1抑制肠道神经酰胺合成酶CerS6活性，降低神经酰胺含量，从而逆转小鼠的MAFL-MASH进展的分子机制，提示真菌是神经酰胺调控网络的关键环节，也为靶向CerS6治疗免疫相关代谢性疾病提供新的干预策略。

姜长涛教授、乔杰院士、庞艳莉研究员、郑明华教授与汪锴研究员为本文的共同通讯作者。北京大学基础医学院博士后周爽、博士研究生李盟以及北京大学第三医院副研究员王鹏程为本文的共同第一作者。

招聘信息：姜长涛，北京大学长聘教授、博雅特聘教授，基础医学院副院长，免疫学系主任，国家杰出青年科学基金获得者，科学探索奖获得者。从事肠道共生菌与代谢性疾病的研究，提出“肠道菌源酶跨物种调控宿主稳态”新理论：1、提出“肠道菌源宿主同工酶”的新概念，揭示其调控宿主代谢稳态的新规律及在介导临床药物响应性方面的关键作用，并开发首个针对菌源宿主同工酶DPP4的抑制剂，可有效改善糖尿病。2、发现肠道菌源特征酶可对胆汁酸进行3-酰基化等全新修饰，揭示其在菌群-宿主互作中的关键作用。3、揭示神经酰胺是菌群—宿主多器官互作的关键介质，发现FPR2等GPCR为神经酰胺直接作用的新受体，进一步阐明多种菌源酶调节神经酰胺的新机制。以通讯作者在Science(2025a, b, 2023)、Nature(2025, 2022)、Cell(2024)等期刊发表论文30余篇。获2024年与2023年中国生命科学十大进展、2023年中国高等学校十大科技进展、北京市自然科学一等奖（第一完成人）、中国青年科技奖等奖励。现因研究发展需要，诚招聘博士后。受聘者具有良好沟通合作能力和团队精神，具备独立从事科研工作的能力，有良好的英语表达和论文写作能力；博士期间以第一作者或共同第一作者发表过高影响因子SCI论文者优先；具有生物合成、微生物、分子生物学等相关研究背景者优先；已取得或即将取得博士学位，年龄不超过35周岁。

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制版人： 十一

参考文献

1. S. A. Harrison et al., MAESTRO-NASH Investigators, A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.N Engl J Med390, 497–509 (2024).

2. M. L. Richard, H. Sokol, The gut mycobiota: insights into analysis, environmental interactions and role in gastrointestinal diseases.Nat Rev Gastroenterol Hepatol16, 331–345 (2019).

3. Q. Yan et al., A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases.Cell187, 2969-2989.e24 (2024).

4. W. D. Fiers, I. H. Gao, I. D. Iliev, Gut mycobiota under scrutiny: fungal symbionts or environmental transients?Curr Opin Microbiol50, 79–86 (2019).

5. S. H. Liang et al., The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism.Nature627, 620–627 (2024).

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来源：老赵讲科学