摘要：糖皮质激素(GCs)是治疗系统性红斑狼疮(SLE)的关键药物，但长期使用可能增加累积性器官损伤风险。对此，欧洲风湿病协会联盟(EULAR)建议，对于病情稳定的SLE患者，应将GCs逐渐减量至泼尼松5mg/d(或等效药物)维持治疗，并尽可能实现停药。然而目前关于

糖皮质激素(GCs)是治疗系统性红斑狼疮(SLE)的关键药物，但长期使用可能增加累积性器官损伤风险。对此，欧洲风湿病协会联盟(EULAR)建议，对于病情稳定的SLE患者，应将GCs逐渐减量至泼尼松5mg/d(或等效药物)维持治疗，并尽可能实现停药。然而目前关于何时停用GCs、哪些患者适合停用GCs[尤其是达到临床缓解或低狼疮疾病活动度(LLDAS)状态的患者)]仍缺乏高质量证据支持，临床实践中亟需更可靠的研究数据以指导个体化治疗决策。

一项历时8 年的多中心前瞻对照临床研究(PRESS)评估了病情稳定且处于持续缓解或LLDAS状态的SLE患者停用GCs后的复发风险，确定哪些患者在停用GCs后仍能保持病情稳定，同时考察羟氯喹(HCQ)在预防疾病复发方面的保护作用，来自中国5个具有地域代表性的三级风湿病诊疗中心参与了本试验，包括北京协和医院(中部)、中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院，东部)、新疆维吾尔自治区人民医院(西部)、中国医科大学附属盛京医院(北部)和中南大学湘雅医院(南部)。

研究设计

本研究是一项开放标签、多中心、非劣效性、研究者发起的随机对照试验，2016年11 月开始招募患者，纳入标准包括符合2012年国际狼疮研究临床协作组SLE分类标准(SLICC-2012)、18-60岁、疾病维持缓解≥1年[定义为SLE中雌激素的安全性-国家评估(SELENA)研究改良的SLE疾病活动指数(SELENA-SLEDAI)≤3 ，且既往系统损害已缓解并稳定，无新发归因于SLE的器官病变]、泼尼松(或等效药物)剂量≤7.5mg/d，且持续≥6 个月以及既往未使用过生物制剂等。最终，333例中国患者分为药物停用组(停用HCQ， GC减量至停药，n=111)、HCQ组(维持HCQ，GC减量至停药，n=116)、联合维持组(继续使用GC和HCQ，n=106)[意向性治疗(ITT)分析]。

在基线、第5 周、第9 周、第21 周、第33 周随访并监测疾病活动度和实验室指标。通过SELENA-SLEDAI复发指数(改良SFI)和不列颠群岛狼疮评估组指数(BILAG)评分系统评估疾病复发，通过SLICC/美国风湿病学会损伤指数(SDI)评估疾病损伤（图1）。根据既往报道病情稳定的SLE患者复发率范围，将复发比例相差15%设定为非劣效性界值。

研究主要终点为研究期间基于SFI评估的复发率。次要终点包括SELENA-SLEDAI评分

图1 研究设计

研究结果

1

纳入患者基线情况

三组患者基线数据相似。

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主要终点结果

在改良ITT分析中，33 周研究期间，药物停用组、HCQ组和联合维持组复发率分别为26.1%、11.2%和4.7%(表1)。

在非劣效性分析中，药物停用组复发率与联合维持组相比未达非劣效性(复发率差异为21.4%；95%CI 12.3%～30.5%；Pnon-inferiority=0.238)，HCQ组复发率与联合维持组相比达到非劣效性(复发率差异为6.5%；95%CI -0.5%～13.5%；Pnon-inferiority=0.034)，且HCQ组复发率显著低于药物停用组(P=0.006)(图2 ，表1)。

图2 Kaplan-Meier生存曲线：研究期间三组SLE患者复发比例变化

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次要终点结果

在整个试验过程中，SELENA-SLEDAI评分分的患者比例在药物停用组、HCQ组和联合维持组分别为78.4%、90.5%和98.1%(表1)。

在对复发严重程度的评估中，轻/中度复发更常见(基于SFI评估：药物停用组、HCQ组和联合维持组分别为23.4%、7.8%和3.8%；HCQ 组相比联合维持组达到非劣效性，P=0.207)，重度复发较少且三组无显著差异(基于SFI评估：药物停用组、HCQ组和联合维持组分别为2.7%、2.6%和0.9%)(表1)。

在SDI方面，HCQ组有2 例SDI增加，分别为急性心肌梗死和脑梗死患者(表1)。

表1 第33周时两项平行、非劣效性分析的主要和次要终点

此外，亚组分析显示，既往主要表现为皮肤/黏膜病变的患者，在HCQ组(12.5%)和联合维持治疗组(11.1%)中的复发率相近。

4

复发事件详情

研究过程中共观察到47 例病情复发事件。药物停用组出现29例复发，包括10 例皮疹或黏膜溃疡，7 例狼疮肾炎，5 例关节炎，3 例白细胞减少症，3 例血小板减少症，1 例肝功能异常；HCQ组出现13例复发，包括5 例白细胞减少症、2 例肾炎、1 例有皮肤症状、1 例脑梗死、1 例关节炎、1 例肌炎、1 例血小板减少症以及1 例同时有白细胞减少和皮肤症状；联合维持组出现5例复发，包括1 例血小板减少症、2 例皮疹和黏膜溃疡、1 例关节炎以及1 例巩膜炎。

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复发风险因素

逻辑回归分析显示，入组时GC剂量(＞5mg/d与≤5mg/d；OR 2.86；95%CI 1.12~7.30) 是复发的一个潜在危险因素，既往发热史(OR 2.25；95%CI 1.00~5.02)或发病年龄较早(OR 0.95；95%CI 0.90~0.99)可能是复发的潜在预测因素。

此外，研究未发现复发与其他血清学指标之间存在关联。

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不良事件

在研究期间，所有组均未出现死亡病例，无新发糖尿病、严重感染，除HCQ组出现1例患者发生急性心肌梗死(治疗后好转)，未出现其他需要住院治疗或导致停用HCQ或GC治疗的眼底异常或其他与病情复发无关的不良事件。

在研究期间共有25例(7.1%)患者退出，主要原因是失访(9名，占2.6%)和违反方案(8名，占2.3%)，另外8 名患者退出的原因包括3 例怀孕、2 例未定期复诊以及3 例“个人原因不愿透露”。

讨论和总结

SLE已成为全球范围内的重大健康负担，研究表明亚洲SLE患者的病情相较于白种人更为活跃和严重，器官损伤累积速度更快，发病率和死亡率也更高。目前SLE难以实现完全治愈，文献报道其复发率为8%～45%。GCs是诱导SLE病情缓解和预防疾病复发的关键药物，但由于缺乏可靠指标预测疾病复发，许多处于持续缓解状态的SLE患者不得不长期甚至终身维持低剂量GC治疗。然而，长期使用GCs可能引发一系列严重的不良后果，不仅影响患者生活质量，还会加重疾病累积性损伤。HCQ是SLE治疗的重要组成部分，有助于控制疾病活动并预防复发，其副作用相对GCs较小。因此，明确HCQ是否能够替代GCs作为SLE患者在持续缓解或低疾病活动状态下的维持治疗方案，成为亟待解决的重要问题。

本研究结果显示，对于持续临床缓解的SLE患者，GC停药存在一定可行性，但药物停用组复发率(26.1%)高于联合维持组(4.7%)，表明不能随意停用GC。而HCQ维持治疗可有效预防复发，HCQ组复发率(11.2%)显著低于药物停用组，且与联合维持组相比达到非劣效性，凸显其在预防复发方面的重要性。

综上所述，对于病情持续处于临床缓解状态的SLE患者，停用GC具有一定的可行性。在 GC停药后，HCQ维持治疗在预防疾病复发方面发挥着关键的保护作用。值得强调的是，鉴于病情复发风险过高，不建议对所有临床缓解期的SLE患者均采用无药治疗策略。此外，超过70%的狼疮患者在停用GC和HCQ后，疾病仍维持缓解状态，这一结果突显了筛选出此类患者的重要性，有助于规避可能出现的不良反应。对于仅有黏膜皮肤受累病史的患者，在继续使用HCQ维持治疗的同时安全停用GC或许是可行的，但这一结论仍有待后续研究进一步验证。

未来的研究应纳入更大的样本量以及更长的随访时间，并且本研究中发现的潜在预测因素需要在新招募的队列中结合新的生物标志物研究进行验证，从而为SLE患者的精准治疗和个性化管理提供更坚实的理论依据与实践指导。

参考文献：

Fei Y, Zhao L, Wu L, et al. Evaluation and prediction of relapse risk in stable systemic lupus erythematosus patients after glucocorticoid withdrawal (PRESS): an open-label, multicentre, non-inferiority, randomised controlled study in China. Ann Rheum Dis. 2025;84(2):274-283. doi:10.1136/ard-2024-225826

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来源：医脉通肾内频道一点号1