逆转紫杉醇耐药性！中山大学/暨南大学合作发文：新的乳腺癌治疗靶点和生物标志物

摘要：4月27日，中山大学/暨南大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“MMP1-induced NF-κB activation promotes epithelial–mesenchymal transition and

【导读】SG是一种新型抗体-药物偶联物（ADC），在乳腺癌（BC）治疗中显示出前景。然而，耐药限制了其临床应用。

4月27日，中山大学/暨南大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“MMP1-induced NF-κB activation promotes epithelial–mesenchymal transition and sacituzumab govitecan resistance in hormone receptor-positive breast cancer”的研究论文，本研究中，研究人员采用多种体外和体内方法来探究MMP1在乳腺癌（BC）中对紫杉醇（SG）耐药性的作用。研究结果表明，MMP1 在 HR + 乳腺癌组织中过表达约 30 倍，并且与 HR + 乳腺癌患者的不良预后相关。此外，分析还表明，高 MMP1 表达的 HR + 乳腺癌对紫杉醇具有耐药性，这支持了 MMP1 在调节 ADC 耐药性中起关键作用的假设。最终，本研究强调了 MMP1 作为治疗靶点和生物标志物的潜力，有助于制定个性化治疗策略，从而改善乳腺癌（BC）治疗中的患者预后。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07615-y#Sec28

研究背景

乳腺癌（Breast cancer， BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR +）人表皮生长因子2阴性（HER2-）的比例最高，约占所有病例的70%。内分泌治疗仍是HR + /HER2- BC的主要治疗方法；然而，耐药在晚期疾病患者中普遍存在。最近，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK） 4/6抑制剂联合内分泌治疗为这一亚型患者打开了新的视野。CDK4/6抑制剂通过选择性阻断CDK4和CDK6蛋白来停止细胞周期并抑制癌细胞增殖，可显著改善HR + /HER2- BC患者的预后。然而，对于对该策略耐药的患者，治疗方案变得极其有限，化疗是后续唯一可用的选择。可是，化疗通常只能延长转移性乳腺癌患者的总生存期（OS） 3-6个月，且耐受性差，高达50%的老年患者经历了严重的不良反应，导致生活质量显著下降。随着新靶点的出现，联合治疗的潜力显著增加。同时靶向多个通路可改善治疗结果并降低耐药发生的可能性。

MMP1抑制及其在体内外克服SG耐药中的作用

为了探究MMP1对 HR + 乳腺癌（BC）中顺铂（SG）敏感性的影响，研究人员在体外和体内评估了抑制 MMP1 前后顺铂的治疗效果。体外实验表明，在 MCF-7-Re 或 T47D-Re 细胞中抑制 MMP1 后，用 10 毫摩尔顺铂处理可使集落形成能力降低约 50%。此外，研究人员还观察到细胞增殖、侵袭和迁移能力下降，以及 DNA 损伤增加。值得注意的是，无论是否使用顺铂处理，沉默 MMP1 均可抑制 NF-κB 通路和上皮间质转化（EMT）相关标志物，这表明 NF-κB 通路和 EMT 相关标志物的改变是由 MMP1 引起的，而非顺铂治疗所致。这些发现表明，沉默 MMP1 不仅增强了顺铂对 MCF-7-Re 和 T47D-Re 细胞的细胞毒性作用，还抑制了 NF-κB 通路和 EMT，提示 MMP1 可能是克服顺铂耐药性的潜在靶点。

MMP1抑制增强了SG诱导的细胞死亡

为了初步阐明SG处理后的细胞死亡类型，研究人员进行了Tunnel和Annexin V-PI实验。与对照组相比，MMP1敲低联合SG组细胞死亡率明显增加，而单纯沉默MMP1组与对照组相比，细胞死亡率无明显差异。流式细胞术Annexin V-PI检测结果显示，联合SG处理和MMP1敲低后，耐药细胞株的凋亡率明显增加。

因此，体外和体内实验结果表明，抑制 MMP1 可增强 SG 的疗效，这可能是一种逆转 SG 耐药性的有前景的策略。