耿美玉团队最新论文，揭示国产阿尔茨海默病新药GV-971靶向肠道细菌的治疗机制

摘要：2019年11月2日，中国国家药品监督管理局有条件批准了我国自主研发的阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）上市，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，这是国际上首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

题图为耿美玉团队，左三为耿美玉研究员

2019年11月2日，中国国家药品监督管理局有条件批准了我国自主研发的阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）上市，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，这是国际上首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药。

GV-971是以海洋褐藻提取物为原制备获得的低分子酸性寡糖化合物，由中国科学院上海药物所耿美玉研究员团队联合上海绿谷制药有限公司开发。此前，耿美玉团队在Cell Research期刊发表论文【1】，该研究指出，GV-971通过抑制肠道菌群失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积累，控制神经炎症并逆转认知损害，强调了肠道菌群失调促进的神经炎症在阿尔茨海默病进展中的作用，并提出了通过重塑肠道菌群来治疗阿尔茨海默病的新策略。

然而，该研究提出的GV-971通过靶向脑-肠轴来发挥对阿尔茨海默病的治疗效果，受到部分质疑，例如饶毅教授曾在Cell Research期刊发文提出问题，他表示：“从未见过一种药物有如此多的靶点来治疗或缓解一种疾病” 【2】。耿美玉在Cell Research期刊发文回应道：一种药物通过多个途径发挥治疗效果并不罕见，例如二甲双胍【3】。 2021年5月，绿谷制药启动了GV-971治疗阿尔茨海默病的国际多中心3期临床试验，但一年后，绿谷制药宣布提前终止了这一临床试验。

2024年11月19日，中国科学院上海药物所耿美玉团队（王薪懿博士和谢作权博士为共同第一作者）在Cell Discovery期刊发表了题为：Sodium oligomannate disrupts the adherence of Rib high bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mice 的研究论文【4】。

该研究在阿尔茨海默病小鼠模型5XFAD中发现，GV-971通过破坏一种 Rib high 肠道细菌对肠上皮的黏附，从而阻断阿尔茨海默病小鼠模型中血清淀粉样蛋白A（SAA）触发的辅助性T淋巴细胞1型（Th1）炎症。该研究进一步揭示了肠道细菌与阿尔茨海默病进展之间的分子联系，以及GV-971靶向“脑-肠轴”治疗阿尔茨海默病的机制。

肠道菌群失调与阿尔茨海默病（AD）的进展密切相关。研究发现，干预肠道菌群多样性和组成可以减少β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积，并改变斑块局部小胶质细胞的形态和激活状态，这引起了人们对微生物组在阿尔茨海默病发病机制中的作用的研究兴趣

近年来，微生物领域的多组学测序技术取得了显著进展，使得我们可以在属和种水平上鉴定阿尔茨海默病相关肠道菌群变化。与此同时，越来越多的研究揭示了微生物影响大脑的机制。微生物组相关的代谢、免疫和神经化学因素最终都会影响神经系统。例如，在阿尔茨海默病中，产生丁酸盐的细菌的改变与T细胞失衡、上皮屏障渗漏（肠漏症）和细菌移位增加相关，各种细菌代谢物（包括短链脂肪酸、犬尿氨酸和氨基酸）已被发现是与阿尔茨海默病发生相关的免疫细胞的神经递质前体或能量来源。

尽管研究取得了进展，但由于阿尔茨海默病发病机制的复杂性和疾病的微妙和进化性质，肠道失衡与阿尔茨海默病之间的内在联系仍不清楚。事实上，阿尔茨海默病的不同阶段表现出不同的肠道微生物群失衡，导致随着疾病发展，微生物组组成发生阶段特异性变化。因此，准确阐明阿尔茨海默病不同阶段肠道菌群与宿主之间的相互作用，以及不同阶段特异性代谢物的变化和外周炎症状态，对于理解阿尔茨海默病发病中肠道菌群失调的因果机制至关重要。

耿美玉团队此前在Cell Research期刊发表的研究显示【1】，阿尔茨海默病治疗药物GV971可以纠正5XFAD小鼠（一种阿尔茨海默病小鼠模型）的肠道菌群失衡以及相关的苯丙氨酸和异亮氨酸水平变化。这些效应与减少辅助性T淋巴细胞1型（Th1）向大脑内浸润、减少神经炎症和Aβ沉积以及增强认知能力有关。

而最近，芝加哥大学的研究人员在Molecular Neurodegeneration期刊发表论文【5】，显示了GV-971能够调控肠道微生物群，减少大脑淀粉样变性和反应性小胶质细胞。

尽管GV-971的治疗前景和机制取得了进展，但其潜在机制尚不完全清楚。具体而言，目前尚不清楚GV-971如何重塑肠道微生物组（哪些细菌种类在其治疗获益中发挥了重要作用），以及细菌代谢产物如何触发Th1细胞的激活。此外，上述发现主要见于36周龄的小鼠模型。那么，这些变化如何在36周以上的年龄中表现出来，以及不同阶段是否表现出不同的特征？

在这项最新研究中，研究团队使用了41周龄的5XFAD小鼠模型，以深入了解与阿尔茨海默病进展相关的肠道微生物组改变和特异性Th1细胞激活之间的分子关联。

利用宏基因组学，研究团队深入分析了细菌物种水平的变化，从中确定了一种鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）菌株，该菌株高表达含Rib重复序列的黏附素（Ribhigh-L.m.），该菌株特别在5XFAD小鼠中富集。

从机制上来说，Rib high -L.m.菌株黏附于肠上皮上调粪便代谢物，尤其是乳酸。过量的乳酸通过GPR81-NFκB轴刺激肠上皮细胞产生血清淀粉样蛋白A（SAA），促进外周Th1激活。此外，GV-971破坏Ribhigh-L.m.菌株的黏附，通过与Rib直接结合，从而纠正了过量的乳酸，减少了SAA，从而减轻了SAA促进的Th1炎症。