摘要：Gu S, Zhang H, Xiong Z, Chen C, Wang J, Fang D, et al. Ursolic Acid Modulates Estrogen Conversion to Relieve Inflammation in Metab

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Gu S, Zhang H, Xiong Z, Chen C, Wang J, Fang D, et al. Ursolic Acid Modulates Estrogen Conversion to Relieve Inflammation in Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease via HSD17B14. J Clin Transl Hepatol. 2025;13(4):269-277. doi: 10.14218/JCTH.2024.00414.

研究背景及目的

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率逐年上升，已成为全球范围内慢性肝病的首要病因。更令人担忧的是，患者群体正快速年轻化：熬夜、久坐、高糖高脂饮食等现代生活方式让年轻人的肝脏悄悄变成“脂肪仓库”。若不干预，MASLD可进一步发展为肝硬化甚至肝细胞癌，还会增加糖尿病、心血管等疾病的风险。

然而，由于MASLD病理机制复杂，导致目前现有的干预策略在临床应用上均存在不同的局限性。近年来，一些天然化合物因其多靶点、低毒性的特点备受关注，其中熊果酸（一种广泛存在于苹果皮、迷迭香等植物中的成分）在用于MASLD治疗时展现出抗炎、抗氧化、改善脂肪代谢等多重潜力，其药效机制值得深入探索。

图1文章图片摘要

研究方法及结果

课题组在前期发现熊果酸抗炎疗效显著且能靶向17β-羟基类固醇脱氢酶14（HSD17B14）的基础上，通过给予不同时间周期的高脂高果糖高胆固醇饲料诱导模拟不同严重程度的MASLD小鼠模型，并给予熊果酸用药干预治疗，结合体外肝细胞脂肪变模型，共同探索了HSD17B14介导的雌激素转化在MASLD进展中的作用和熊果酸的药效机制。

研究发现：在MASLD疾病进展过程中，HSD17B14表达呈现出一种先升后降的趋势，伴随的是17β-雌二醇（E2）水平同样的先升后降以及雌酮（E1）水平的持续升高。与此同时，在HSD17B14高表达时，熊果酸的用药干预能够降低HSD17B14和E1的含量，并升高E2的水平。在脂肪变模型肝细胞中，HSD17B14会拮抗E2的抗炎疗效，而熊果酸的干预能调节HSD17B14对抗脂肪变模型肝细胞的炎症反应。

我们在前期研究中深入探索了熊果酸治疗MASLD的药效机制，并通过HuProt™20K人类蛋白质组芯片筛选的方法发现熊果酸具有多重药物作用靶点，能够以多靶点协同作用的方式，发挥其药效功能。

在研究过程中，我们发现，熊果酸能调控一种名为HSD17B14的关键酶进而改变雌激素在肝脏中的代谢平衡。HSD17B14会促进E2向E1的雌激素转换，从而加剧代谢应激引起的炎症反应。因此，熊果酸靶向HSD17B14调节其蛋白质活性的作用可以阻断由该过程引起的炎症恶性循环。

熊果酸能通过抑制一种名为HSD17B14的酶，重新平衡肝脏中的雌激素代谢，从而打破脂肪肝的炎症恶性循环。

来源：医脉通肝脏科一点号