Nature：PROTAC“火热”，或带来癌症治疗突破

摘要：2006年，三岁的Evan Lindberg被诊断出神经母细胞瘤——一种在脑外神经组织中形成的儿童癌症。确诊时，肿瘤已扩散至他幼小的全身。随后，他经历了化疗、放疗、免疫治疗和多次手术。

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2006年，三岁的Evan Lindberg被诊断出神经母细胞瘤——一种在脑外神经组织中形成的儿童癌症。确诊时，肿瘤已扩散至他幼小的全身。随后，他经历了化疗、放疗、免疫治疗和多次手术。

“整整四年，我儿子没有一天休息过。他要么在接受治疗，要么在恢复。而恢复过程往往比治疗本身更痛苦。”Evan的父亲Gavin Lindberg说。2010年，Evan在七岁时离开了人世。

Evan Lindberg和他的父亲Gavin（左）、Evan的主治医生Yael Mossé（右）

Evan的主治医生之一、费城儿童医院的儿科肿瘤学家Yael Mossé长期致力于寻找更好的治疗方案。她研究神经母细胞瘤已超过二十年，尽管取得了一些微小进展，但她坦言：“在开发更合理或更具针对性的疗法方面，我们几乎毫无进展。”这一现状普遍存在于儿童实体瘤领域。

虽然儿童实体瘤发病率低于血液瘤，但却占美国0-14岁儿童癌症相关死亡病例的半数以上。这些癌症在生物学特性上与成人癌症截然不同，需要独特的治疗手段，然而，自2000年以来，FDA批准的180多种抗癌药物中，仅有不到12种是专门为儿童开发的。

Mossé将希望寄托于一类实验室合成分子——PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体），它们能“劫持”细胞的蛋白质处理系统。传统药物通过影响蛋白质的功能位点来抑制其活性，而PROTAC则能彻底清除目标蛋白。

英国邓迪大学生物化学家Alessio Ciulli将这种关键的结合称为蛋白质的“死亡之吻”——这一机制极大地扩展了潜在药物靶点的范围。在已知约3000种可导致癌症和其他疾病的蛋白质中，FDA批准的药物仅能靶向不到700种。其余大多数蛋白质因缺乏可供药物结合并阻断其活性的位点，被视为“不可成药”靶点。但PROTAC只需短暂结合目标蛋白，剩下的工作则由细胞自身的处理系统完成即可。

其他研究人员也在尝试降解长期被视为“不可成药”的蛋白质。“证明你可以用这项技术来靶向全新的东西将是该领域的关键时刻。”C4 Therapeutics联合创始人、斯坦福大学的化学家Nathanael Gray表示。

PROTAC：不只是实验室的“小把戏”

首个功能性PROTAC分子于2001年问世。当时，耶鲁大学化学生物学家Craig Crews、加州理工学院生物化学家Raymond Deshaies及其同事合作构建了一种PROTAC分子，并成功在非洲爪蟾卵母细胞提取液中实现了降解目标蛋白。

但彼时，大多数科学家仅将其视为实验室里的“小把戏”。Alessio Ciulli回忆道，2009年他开始研究PROTAC时，同事们纷纷“翻白眼”：“他们说，‘PROTAC？它们永远成不了药。’”

PROTAC领域最初的难题有两个：一是要将PROTAC设计得足够小，以穿透细胞；二是要使其能够高效结合泛素连接酶——这类酶负责通过附着泛素蛋白链标记待降解的蛋白质。

自然界中存在约600种泛素连接酶，但其丰度与效率差异显著。经过多年努力，2015年发表的三篇论文展示了能在细胞和小鼠中几乎完全消除目标蛋白的强效PROTAC。“这些论文发表后，我们确信蛋白质降解是可行的。自此，整个靶点世界向我们敞开了大门。”作为其中一篇论文的共同作者，Ciulli后来参与创立了位于英国剑桥的蛋白降解公司Amphista Therapeutics。

PROTAC作用机制

这些研究不仅验证了PROTAC技术的可行性，还揭示了其的独特优势：1）低剂量长效：PROTAC短暂结合后释放，可循环作用；2）全面清除：消除目标蛋白的所有致病功能。

这些研究奠定了PROTAC作为新一代药物的地位。“我从未见过一项技术能如此快速地被广泛采用。小型biotech公司、大型MNC都纷纷启动了蛋白降解剂项目。”C4 Therapeutics联合创始人Nathanael Gray表示。

然而，这一切对Evan Lindberg来说来得太迟。2010年，他参加了Mossé团队的一项临床试验，测试一种针对神经母细胞瘤常见突变蛋白的现有药物，但Evan的癌症未对此产生响应。

此外，Evan的肿瘤中还携带了MYCN基因的额外拷贝——这种转录因子是儿童癌症的关键驱动因子。MYCN在儿童发育期负责激活基因促使细胞分裂，但其过量表达会导致可控癌症恶化为失控生长的致命杀手。遗憾的是，MYCN等转录因子长期被视为“不可成药”靶点。

2019年，在一场关于MYCN蛋白的会议上，Mossé意识到PROTAC可能是解决MYCN问题的关键。当时，Nurix Therapeutics的创始人之一也参加了会议。“他真正激励我们思考靶向蛋白降解技术，并挑战MYCN，尝试做一件大事。”Mossé说道。

凭借私人基金会的资助，Mossé开始与Nurix合作。2024年，她与德国维尔茨堡大学的生物化学家Martin Eilers组建的团队获得了Cancer Grand Challenges的巨额资助，这是一个旨在解决儿童实体瘤的全球性非营利组织。

这支名为“KOODAC”（Knocking Out Oncogenic Drivers and Curing Childhood Cancers，击倒致癌驱动因子并治愈儿童癌症）的团队汇聚了来自英国、奥地利、法国的科学家以及五大洲的患者倡导者。成员包括Evan的父亲Gavin Lindberg和他的妻子Wendy，在儿子去世后，他们成立了慈善基金会，在过去十年间持续资助Mossé实验室的研究。该研究团队瞄准MYCN及四种其他蛋白靶点，目标是开发有效、比医院输液更方便的药物，同时确保中低收入国家家庭能够负担。

斩杀儿童癌症的元凶

KOODAC团队锁定的三种蛋白源自染色体断裂与错误修复产生的基因融合。这种遗传错误会生成包含原始基因序列的杂交基因，其编码的融合蛋白直接导致白血病、淋巴瘤及多种儿童实体瘤。其中两种融合蛋白驱动尤文肉瘤和横纹肌肉瘤，第三种则引发一种罕见肝癌。

孟菲斯圣裘德儿童研究医院的血液学家Charles Mullighan指出，融合蛋白在肿瘤演化中持续存在，是理想的靶点。他和团队正为儿童血癌和脑瘤开发并测试PROTAC及类似蛋白降解剂。当被问及这些药物能否治愈癌症时，他表示“存在潜力，但单靠一种药物可能不够。癌症狡猾多端，它们总能找到逃逸途径。”

除了KOODAC，另有两支“癌症重大挑战”团队专注于儿童实体瘤：一支联合欧美九家机构研究蛋白降解剂与细胞疗法；另一支由美、英、法八家机构的研究者组成，专攻细胞疗法。华盛顿国家儿童医院的儿科血液学家、细胞疗法团队联合负责人Catherine Bollard坦言：“儿科罕见癌种市场规模太小，无法匹配传统药企的商业化规划。”

PROTAC的疆域与局限

目前尚无PROTAC获批上市，进展最快的vepdegestrant（由Arvinas公司开发）可降解乳腺癌生长依赖的雌激素受体。2025年3月，Arvinas与合作伙伴辉瑞报告称，在携带特定突变的患者中，该药物延长无进展生存期的效果优于标准抗雌激素药物（尽管在纳入所有受试者的分析中未显示优势）。

Arvinas首席医疗官Noah Berkowitz在给Nature的邮件中写道：“我们计划与全球监管机构共享试验数据，以支持上市申请。”另外两项vepdegestrant的III期试验正在进行中。

与此同时，另两种PROTAC也进入了III期试验：一种降解驱动转移性前列腺癌的雄激素受体；另一种靶向慢性淋巴细胞白血病所需的BTK酶。尽管已有针对这些靶点的药物，但晚期癌症最终会产生耐药性。

PROTAC的局限性也不容忽视。如PROTAC难以结合细胞膜嵌入蛋白，无法降解细胞外蛋白。此外，完全清除蛋白可能带来未知风险，包括意外降解非目标蛋白。早期针对滑膜肉瘤蛋白BRD9开发的两款PROTAC已被搁置——首款因FDA发现心脏毒性暂停试验，次款则因疗效不足终止。

安进公司蛋白降解项目负责人Ryan Potts认为，首款PROTAC的获批虽重要，但可能针对已有药物的癌症相关蛋白，“靶向全新蛋白才是真正的突破时刻，最大收益将源于此。”

2024年，Kymera Therapeutics开发的STAT6靶向PROTAC启动临床试验。STAT6是一种参与过敏和炎症疾病的“不可成药”转录因子。Kymera首席医疗官Jared Gollob表示，该药物应兼具高效与安全性，“同一通路中的其他蛋白已被成功靶向且副作用轻微，STAT6缺失的小鼠也表现健康。”

细胞内难以靶向的蛋白几乎参与所有疾病。例如，阿尔茨海默病、帕金森病和运动神经元病中的“错误折叠蛋白”会聚集成团，现有手段难以清除。虽然PROTAC无法直接消除聚集体，但可清除引发聚集的异常蛋白。Arvinas正针对tau蛋白（阿尔茨海默病）、α-syn（帕金森病）及突变亨廷顿蛋白（亨廷顿病）开发降解剂。

斯坦福大学化学家Nathanael Gray预测，蛋白降解剂将成为与免疫疗法、基因疗法比肩的重要药物类别，“未来会有多项获批，且不限于癌症领域。”

除PROTAC外，科学家还在开发分子胶降解剂。这类分子仅结合泛素连接酶，通过改变酶表面结构招募目标蛋白进行降解。畅销抗癌药来那度胺（用于多发性骨髓瘤）即是一种意外发现的分子胶。

维也纳分子医学研究中心的化学家、KOODAC团队成员Georg Winter指出：“分子胶的最大优势是无需直接结合目标蛋白。”他的实验室正为KOODAC项目寻找降解目标蛋白的分子胶。包括Winter联合创立的生物技术公司Proxygen在内的多家企业，也在探索这种体积更小、化学结构更简单的PROTAC替代方案。

前安进研发主管Raymond Deshaies认为，蛋白降解剂（包括PROTAC和分子胶）将大规模成功，但技术完善需要时间，“即使首款药物上市，行业仍需近十年的集体努力才能成熟，PROTAC仍处在早期阶段。”

Mossé目睹过许多疗法在患者身上失败，但她相信PROTAC会不同，“我认为我们能为孩子们带来药物，我坚信时机已经成熟。”

Gavin Lindberg同样致力于消灭导致儿童癌症的蛋白，“这些蛋白夺走了我的儿子，我想让它们不再威胁其他孩子。”

参考资料：

Ken Garber et al. How protein-slayer drugs could beat some of the cruellest cancers. Nature（2025）