谢雯教授｜MASH疾病增长率达48%！药物研发进展如何了

摘要：代谢相关脂肪性肝炎（MASH），作为一种与代谢紊乱紧密相连的肝脏疾病，正逐渐成为全球公共卫生领域的焦点。近年来，随着肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率的攀升，

*仅供医学专业人士阅读参考

整理 | 陈莉苹

代谢相关脂肪性肝炎（MASH），作为一种与代谢紊乱紧密相连的肝脏疾病，正逐渐成为全球公共卫生领域的焦点。近年来，随着肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率的攀升，MASH的患病率也呈显著上升趋势。预计到2030年中国将成为代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD）/MASH患者最多的国家[1]，其疾病负担和经济负担沉重，严重威胁民众健康，因此，对MASH的深入研究和有效治疗迫在眉睫。

4月26～27日，由中国医药创新促进会（以下简称“中国药促会”）指导，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会（以下简称“糖尿病专委会”）主办，四川省预防医学会内分泌代谢性疾病防控分会协办的第三届糖尿病与代谢性疾病药物器械创新研发大会于成都顺利召开。首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授在会议中，结合研究数据与临床经验，系统分享了MASH新药研发进展，并基于流行病学数据解读其疾病负担，为MASH诊疗与研究提供新思路。现将重点内容整理如下。

我国MASH疾病负担沉重

MASH全球患病率存在显著地区差异。数据显示，中国MASH患病率为2.4%～6.1%，高于美国（2.6%～5.0%）、英国（5.0%）及日本（1.0%～3.0%）[2]；其增长趋势更令人担忧，预计2016～2030年中国MASH增长率达48%，远超其他国家[2]。

图1 我国MASH疾病负担

疾病负担方面，MASH患者常合并多种代谢性疾病：肥胖患病率约57.1%，2型糖尿病（T2DM）患病率35.7%～70.5%，高血压、高甘油三酯血症及代谢综合征患病率分别为33.3%、70.2%和46.4%[1,3]。此外，中国肝病相关死亡，预计在2030年时，MASH患者占比将达到34%，而2016年这一比例为24.6%[1,4]。谢雯教授指出，MASH的经济负担同样严峻。模型预测显示，自2021年起的50年内，中国MASH经济负担将高达13.1万亿元，已然成为威胁公众健康、掣肘社会经济发展的重大疾病[5,6]。

MASH治疗药物研发成果丰硕

谢雯教授指出，近年来MASH领域研究持续深入，药物研发热度不断攀升，主要聚焦方向总结如下。

图2 MASH新药研发概览

研发方向与靶点

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的单靶点/多靶点药物是MASH治疗药物研发的重要方向之一。胰高糖素样肽-1（GLP-1）为胃肠道L细胞分泌的激素，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可作用于全身多个靶器官。作用于中枢神经系统时，能增加饱腹感、抑制食欲，减少食物摄入，从而减轻体重；作用于肝脏，则可以减少肝脏脂肪从头合成、减轻肝脏炎症[7]。[7]。

在研药物的临床试验成果

目前，多种针对MASH的在研药物在临床试验中展现出了一定的潜力。

THR-β激动剂：Resmetirom是一类口服小分子药物，其对THR-B/THR-a的选择性激活比例为T3（三碘甲状腺原氨酸）的28倍[8]。其已获美国FDA批准用于治疗伴有中重度肝纤维化的非肝硬化性MASH成人患者，但尚未通过中国药监部门审批。

GLP-1RA：司美格鲁肽是代表性药物，其已在美国、欧洲、中国获批用于治疗成人2型糖尿病和成人超重肥胖的长期体重管理，目前正在MASH F2-F3人群中进行全球多中心的Ⅲ期临床试验。ESSENCE研究数据显示，司美格鲁肽2.4mg治疗组在MASH缓解（62.9%）与肝纤维化改善（37%）两项主要终点上显著优于安慰剂组（P＜0.0001），展现出良好的临床应用潜力[9]。

GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）双激动剂：替尔泊肽是代表性药物，已披露的研究数据显示，其具有良好的疗效。Ⅱ期SYNERGY-NASH研究表明，相较于安慰剂组，不同剂量的替尔泊肽在实现MASH缓解且肝纤维化无恶化、肝纤维化改善且MASH无恶化的患者比例上均显著优于安慰剂组[10]。

胰高血糖素（GCG）/GLP-1双受体激动剂：Survodutide是代表性药物。一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究显示，治疗组MASH改善且肝纤维化无恶化的患者比例（全人群及配对活检人群）显著高于安慰剂组[11]，彰显出该类药物在MASH治疗中的潜力。

PPAR激动剂：目前在研新药以拉尼兰诺（Lanifibranor）为代表，其正在MASH F2-F3期患者中进行一项全球多中心的Ⅲ期临床试验。其2b期研究显示，治疗后MASH改善且纤维化未恶化的患者比例在不同剂量组均高于安慰剂组，其中1200mg组与安慰剂组差异显著，具有统计学意义（P=0.007）[12]。

研发面临的挑战

谢雯教授特别提到，尽管MASH药物研发取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。例如，MASH药物的临床开发比其他慢性病药物更加漫长，从2b期启动到获批需要大约7～8年，从Ⅲ期启动到获批需要大约5年。Ⅲ期试验中监管部门要求的终点是组织学替代终点（附条件批准）和临床结局终点（完全批准），这意味着药物研发需要耗费大量时间和资源来满足监管要求。

小结

MASH作为一种日益严重的肝脏疾病，给全球公共卫生带来了巨大挑战。其在中国的高患病率、高增长率以及沉重的疾病负担和经济负担，凸显了加强疾病管理和研发有效治疗药物的紧迫性。目前，MASH治疗药物研发在多个方向取得了积极进展，多种在研药物展现出了临床获益潜力，但同时也面临着定义治疗人群、确定停药标准、提供更多临床证据等诸多挑战。相信在科研人员的不懈努力下，未来MASH的治疗将取得重大突破，为广大患者带来新的希望，有效减轻MASH对社会和个人的负担，推动全球健康事业的发展。

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