摘要：该蛋白设计的特点是以围绕着蛋白辅因子（cofactor，这里用的是血红素的衍生物/类似物）所在活性中心精细结构[2]，结合催化反应机制（特别是中间态的转换）来理性设计简约、高效、手性选择的催化蛋白[3]–[6]。并且该设计的蛋白还兼容定向进化（directed

一项近日发表在Science工作实现了从头设计高效且可手性选择的生物催化剂，从而扩展了蛋白设计的应用空间[1]。

该蛋白设计的特点是以围绕着蛋白辅因子（cofactor，这里用的是血红素的衍生物/类似物）所在活性中心精细结构[2]，结合催化反应机制（特别是中间态的转换）来理性设计简约、高效、手性选择的催化蛋白[3]–[6]。并且该设计的蛋白还兼容定向进化（directed evolution）[7]，通过在细胞内的变异和筛选实现更强的效率和手性选择[1]。

围绕辅因子活性中心和催化反应机制的蛋白设计[1]。

从头设计的蛋白实现高催化效率和高手性选择（苯乙烯环丙烷化（

Styrene Cyclopropanation）反应）[1]。

从头设计的蛋白对有机溶剂（乙醇）高度稳定[1]。

进一步，基于一系列不同效率的蛋白设计与分子动力学模拟[8]，研究人员深入解析催化效率与手性选择的机制，发现高效催化/手性选择的关键是“刚性”且构象正确（帮助正确角度建立化学键）的催化中间态[1]。

结合分子动力学模拟解析高效催化的机制，发现“刚性”的“高产中间态”是关键[1]。

该项工作的通讯作者是来自UCSF的William F. DeGrado、Yang Yang以及来自University of Pittsburgh的Peng Liu等研究人员；2025年5月8日发表在Science[1]。

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类似策略看来还可以帮助设计各样光学特性的荧光蛋白，实现“光谱编程”。

该策略比较依赖催化反应机制的先验知识；不过反过来，基于大量的设计、功能/特性分析、分子动力学模拟和机器学习有望帮助反推催化原理。

参考文献：

[1] K. Hou et al., “De novo design of porphyrin-containing proteins as efficient and stereoselective catalysts,” Science (80-. )., vol. 388, no. 6747, pp. 665–670, May 2025, doi: 10.1126/science.adt7268.

[2] S. I. Mann, A. Nayak, G. T. Gassner, M. J. Therien, and W. F. DeGrado, “De Novo Design, Solution Characterization, and Crystallographic Structure of an Abiological Mn-Porphyrin-Binding Protein Capable of Stabilizing a Mn(V) Species.,” J. Am. Chem. Soc., vol. 143, no. 1, pp. 252–259, Jan. 2021, doi: 10.1021/jacs.0c10136.

[3] L. Lu et al., “De novo design of drug-binding proteins with predictable binding energy and specificity,” Science (80-. )., vol. 384, no. 6691, pp. 106–112, Apr. 2024, doi: 10.1126/science.adl5364.

[4] J. Zhou and G. Grigoryan, “Rapid search for tertiary fragments reveals protein sequence-structure relationships.,” Protein Sci., vol. 24, no. 4, pp. 508–524, Apr. 2015, doi: 10.1002/pro.2610.

[5] J. Dauparas et al., “Atomic context-conditioned protein sequence design using LigandMPNN,” Nat. Methods, vol. 22, no. 4, pp. 717–723, 2025, doi: 10.1038/s41592-025-02626-1.

[6] N. F. Polizzi and W. F. DeGrado, “A defined structural unit enables de novo design of small-molecule-binding proteins.,” Science, vol. 369, no. 6508, pp. 1227–1233, Sep. 2020, doi: 10.1126/science.abb8330.

[7] Y. Yang and F. H. Arnold, “Navigating the Unnatural Reaction Space: Directed Evolution of Heme Proteins for Selective Carbene and Nitrene Transfer.,” Acc. Chem. Res., vol. 54, no. 5, pp. 1209–1225, Mar. 2021, doi: 10.1021/acs.accounts.0c00591.

[8] M. Garcia-Borràs et al., “Origin and Control of Chemoselectivity in Cytochrome c Catalyzed Carbene Transfer into Si-H and N-H bonds.,” J. Am. Chem. Soc., vol. 143, no. 18, pp. 7114–7123, May 2021, doi: 10.1021/jacs.1c02146.

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来源：老孙说科学