摘要：阿尔茨海默病的病理特征之一是β淀粉样蛋白（Aβ）的积累，但其最早影响的皮层区域和神经元类型尚不明确。本研究聚焦于皮层层级特异性的早期功能障碍，通过AD小鼠模型（APP/PS1和AppNL-G-F）揭示：

1. 研究背景与核心问题

阿尔茨海默病的病理特征之一是β淀粉样蛋白（Aβ）的积累，但其最早影响的皮层区域和神经元类型尚不明确。本研究聚焦于皮层层级特异性的早期功能障碍，通过AD小鼠模型（APP/PS1和AppNL-G-F）揭示：

关键问题：在Aβ斑块形成前，哪些神经元最早表现出异常？其分子机制是什么？

核心发现：深部皮层（第5/6层）的PV阳性快速放电中间神经元（PV-FSIs）在AD早期选择性受损，且与NPTX2-GluA4通路缺陷直接相关。

2. 实验方法与主要结果

（1）皮层深层的早期钙信号异常

技术：活体双光子钙成像（jRCaMP1b指示剂）监测视觉皮层（V1）L2/3和L5神经元活动。

发现：

3月龄APP/PS1小鼠（斑块沉积前）的L5神经元出现异常延长的钙瞬变（>30秒），而L2/3无此现象。

提示：L5神经元在AD早期即存在功能脆弱性，可能反映持续异常放电。

图1 阿尔茨海默病小鼠模型中皮层深层神经元的早期功能脆弱性

（2）PV-FSIs的层级特异性放电抑制

技术：Neuropixels电极记录清醒/麻醉状态下V1各层神经元放电。

发现：

仅L5/6层的PV-FSIs放电率显著降低，浅层（L2-4）无变化。

排除行为状态（运动、瞳孔变化）的干扰，证实为突触/环路水平的功能障碍。

在AppNL-G-F模型（更接近人类AD病理）中重复验证，且1.5月龄小鼠正常→后天获得性缺陷。

图2 自发性FSI活动在皮层深层被抑制，而在浅层未受影响

（3）分子机制：NPTX2-GluA4通路缺陷

关键分子：

NPTX2：兴奋性神经元分泌的突触组织蛋白，调控AMPA受体亚基GluA4在PV-FSIs的表达。

GluA4：介导PV-FSIs的快速兴奋性突触传递。

发现：

L5/6兴奋性神经元中NPTX2表达特异性减少→ PV-FSIs的GluA4表达下降→兴奋性突触输入减少70%。

神经元数量、c-Fos/Arc活动标志物无差异→排除细胞丢失或整体活动抑制。

图3 在APP/PS1小鼠中，兴奋性神经元的 NPTX2、PV中间神经元的GluA4含量特异性降低，且PV中间神经元的兴奋性突触支配减少

（4）治疗潜力：NPTX2过表达修复功能

干预：AAV病毒介导NPTX2在L5/6层过表达。

效果：

恢复PV-FSIs的兴奋性突触密度和放电率。

减少兴奋性神经元的异常簇状放电（可能缓解网络过度兴奋）。

层级特异性：仅深层修复，浅层无影响。

图4 AAV介导的NPTX2过表达增加了APP/PS1小鼠中第5/6层PV阳性中间神经元的兴奋性突触支配和放电活动

3. 机制模型与科学意义

AD早期PV-FSIs功能障碍的级联反应

Aβ积累前阶段：未知因素（如可溶性Aβ寡聚体）导致L5/6兴奋性神经元NPTX2表达下调。

突触输入丧失：NPTX2减少→ PV-FSIs的GluA4表达下降→兴奋性突触驱动减弱。

抑制性环路崩溃：PV-FSIs放电减少→局部抑制功能受损→兴奋性神经元过度活跃（钙瞬变延长、簇状放电）。

网络级后果：皮层信息处理（如视觉调谐）异常→认知功能障碍。

创新点与突破

时间维度：首次明确Aβ斑块形成前的超早期神经元异常。

空间特异性：揭示深部皮层（L5/6）对AD病理的独特敏感性。

治疗靶点：NPTX2-GluA4通路可作为早期干预的精准靶标。

4. 未解问题与未来方向

上游触发机制：

为何NPTX2在L5/6层优先下调？是否与Aβ寡聚体的层间分布或特定受体（如PrPᶜ）相关？

跨脑区一致性：

视觉皮层的结果是否适用于记忆相关区域（如海马、前额叶）？

临床转化：

人类AD患者脑组织中NPTX2和GluA4是否同样减少？

NPTX2过表达能否改善认知行为缺陷（如空间记忆）？

联合治疗策略：

NPTX2修复与Aβ清除（如抗体疗法）的协同效应。

5. 总结与展望

该研究揭示了AD早期深部皮层PV-FSIs的选择性脆弱性及其分子基础，提出了通过NPTX2修复抑制性环路功能的治疗新策略。未来研究需进一步：

解析Aβ与NPTX2下调的因果关系，

开发靶向L5/6环路的非侵入性干预手段（如聚焦超声联合基因治疗），

探索PV-FSIs功能障碍与AD其他病理特征（如tau蛋白、神经炎症）的交互作用。

原文链接：

参考文献：

Papanikolaou A, Graykowski D, Lee BI, Yang M, Ellingford R, Zünkler J, Bond SA, Rowland JM, Rajani RM, Harris SS, Sharp DJ, Busche MA. Selectively vulnerable deep cortical layer 5/6 fast-spiking interneurons in Alzheimer's disease models in vivo. Neuron. 2025 May 7:S0896-6273(25)00293-4. doi: 10.1016/j.neuron.2025.04.010. Epub ahead of print. PMID: 40345184.

来源：健康逆生长哈