摘要：英雄所见略同！皓元医药与百时美施贵宝（BMS）分别都在蝴蝶醇及其衍生物合成领域实现了突破，攻克了该手性双环骨架合成的难题。这些研究成果有望为KRAS抑制剂的迭代开发注入强劲动能，有力推动了KRAS难成药靶点治疗迈入全新时代。

英雄所见略同！皓元医药与百时美施贵宝（BMS）分别都在蝴蝶醇及其衍生物合成领域实现了突破，攻克了该手性双环骨架合成的难题。这些研究成果有望为KRAS抑制剂的迭代开发注入强劲动能，有力推动了KRAS难成药靶点治疗迈入全新时代。

图1 研发背景与突破进展

KRAS基因突变是人类癌症中最常见的致活突变之一，其长期以来一直被视为是难成药的靶点。

其中，G12D突变是由于原先处于第12位密码子的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代了，从而引入了一个末端羧酸基团。

目前已公开的针对该突变位点的小分子药物中，普遍存在一个共同的核心结构骨架：((2R,7aS)-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol（图1A，化合物1，CAS号：2097518-76-6）。

然而，现有合成路线存在明显局限，如总收率偏低、需采用臭氧化等高危反应、依赖昂贵的手性色谱分离技术，这严重制约了该结构单元在工业化生产中的应用。因此，开发兼具高效性、可放大性与成本优势的新工艺仍具有重要意义。

早在2021年，皓元医药研发团队便着手开发蝴蝶醇及其衍生物的可用于大量生产的合成工艺，在推进技术落地的同时构建了专利“护城河”。皓元工艺已于2022年成功申请PCT国际专利（公开号：WO2024092420A1）。该专利方法以低成本商业化脯氨酸为起始原料，通过关键的手性环氧化物开环反应以及碱诱导的分子内烷基化反应，可高效精准构建其核心手性桥环结构。所获得的三甲基硅醚中间体，可直接用于后续的脱氧氟化反应以及氢化铝锂还原反应序列。该创新路线仅需4步反应即可获得对映体过量值（ee）>99%的目标产物（图1B）。

无独有偶，来自百时美施贵宝公司（BMS）的研发团队，近期同样采用脯氨酸为手性原料，通过分子内亲核环化策略，独立开发了一条相似的合成路线，并于近期在《Organic Process Research & Development》期刊（OPRD, 2025, 29, 704）上发表了这一最新成果。同皓元医药的专利方法相似，BMS开发的工艺同样规避了手性拆分，成本可控的同时具有放大生产的潜力。如图所示，虽然具体合成条件存在差异，但两种策略具有异曲同工之效，均突破了传统工艺的应用瓶颈（图1C）。

我们欣喜见证，皓元医药与BMS研发团队以不谋而合的科学洞见，各自独立发展了成熟的工艺体系，成功实现了该KRAS抑制剂核心砌块的高效规模化合成。双方化学家倾力攻坚的创新突破，不仅加速了"不可成药"靶点疗法的开发进程，更将加速相关疗法的临床转化——让前沿科研成果突破实验室壁垒，让更多患者切实惠益，这正是我们皓元医药始矢志践行的使命。

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来源：皓元医药